盛海燕 刘晓芳 金建敏 胥 杰 刘 涌

(首都医科大学附属北京同仁医院呼吸与危重症医学科，北京 100730)

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2004年1月至2018年1月于首都医科大学附属北京同仁医院首次就诊的肺结节病患者45例为研究对象。纳入及排除标准如下：①符合我国肺结节病诊断标准，组织活检证实或符合结节病[2]；②一般资料、临床表现、实验室检查以及胸部电子计算机断层扫描(computed tomography， CT)等影像学资料完整；③除外肺炎、活动性结核、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病；④除外变态反应性疾病、恶性肿瘤等其他可引起嗜酸性粒细胞增多的疾病；⑤入组前1个月内未应用系统性糖皮质激素。根据外周血嗜酸性粒细胞结果将患者分为两组，嗜酸性粒细胞增多组(PBE组)与非嗜酸性粒细胞增多组(非PBE组)。参考Renston分组标准[3]，嗜酸性粒细胞增多定义为外周血嗜酸性粒细胞占白细胞比例>4%或绝对值>0.35×109/L。

1.2 研究方法

1)收集两组患者的一般资料、临床分期(依据胸部CT分期标准)、临床表现、肺外脏器受累情况、实验室检查结果、肺功能、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid， BALF)细胞计数分类及胸部影像学特征；对治疗方案及疾病转归进行随访，观察外周血嗜酸性粒细胞在系统性糖皮质激素治疗前后和复发过程中的动态变化。

2)胸部CT：检测设备为Brilliance 64层螺旋CT(Phillips公司，荷兰)。由两位有经验的放射科医师共同阅片，根据结果分期：高分辨率计算机断层扫描(high resolution computerized tomography， HRCT)-I，肺门和/或纵隔淋巴结肿大；HRCT-II，淋巴结肿大伴肺野浸润；HRCT-III，肺野浸润不伴肺门淋巴结增大[5]。对HRCT提示肺实质受累的患者，根据肺部受累的影像学特征分为两型：①可逆性肺实质异常：影像学征象为结节(直径<3 cm)、团块及实变影、磨玻璃影、小叶间隔增厚、线状影；②不可逆性肺实质异常：影像学征象为蜂窝影、囊腔、肺大疱、肺气肿、结构扭曲、牵拉性支气管扩张、上肺容积减少、肺门挛缩[6]。

3)疾病转归判定：①完全缓解：临床症状、体征消失，实验室及影像学检查等恢复正常；②部分缓解：其中几项好转，至少一项尚未完全正常；③恶化：病变范围较病初增大或增多；④复发：完全或部分缓解后，原病变重新出现、增大或出现新病变[1]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

共入组肺结节病患者45例，其中PBE组21例，非PBE组24例。PBE组外周血嗜酸性粒细胞中位数0.33×109/L，占白细胞比例中位数为6.40%；非PBE组外周血嗜酸粒细胞中位数0.13×109/L，占白细胞比例中位数为2.17%。两组间患者一般资料及HRCT分期差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 临床资料

PBE组与非PBE组分别有9例(9/21)和13例(13/24)完善BALF检查，19例(19/21)和17例(17/24)完成肺功能检查。

两组患者临床表现、肺外脏器受累数目、实验室结果、肺功能指标、BALF细胞计数分类及T淋巴细胞亚群比例差异均无统计学意义。详见表2。

2.3 胸部影像学特征

对两组患者HRCT肺实质受累的影像学特征比较后发现， PBE组结节影、团块及实变影的患者比例高于非PBE组，差异有统计学意义(80.95%vs50.00%，57.14%vs25.00%；P<0.05)。两组患者其余肺内病变类型差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表3 。

表1 两组患者基线资料比较

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PPBEN/(×109·L-1)0.33(0.24,0.50)0.13(0.09,0.20)PBE/%6.40(5.07,7.75)2.17(1.40,3.35)General data Female17(80.95)18(75.00)0.0140.905 Age/a52±1246±11-1.6450.107 Smoker2(9.52)4(16.67)0.0700.792 BMI/(kg·m-2)25.39±4.4623.85±3.34-1.2310.226HRCT stage Ⅰ04(16.67)2.0590.151 Ⅱ20(95.24)18(75.00)2.1210.145 Ⅲ1(4.76)2(8.33)0.0001.000

PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes;BMI: body mass index;HRCT： high resolution computerized tomography.

表2 两组患者临床资料比较

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PSymptoms Cough and expectoration11(52.38)13(54.17)0.0140.905 Dyspnea5(23.81)7(29.17)0.1640.685 Fatigue3(14.29)5(20.83)0.0330.855Extrapulmonary organ involve-ments* Extrathoracic lymph node7(33.33)12(50.00)1.2750.259 Parotid gland3(14.29)2(8.33)0.0250.874 Skin7(33.33)7(29.17)0.0910.763 Ocular3(14.29)7(29.17)0.7030.402 Spleen2(9.52)8(33.33)2.4250.119 Joint and muscle 2(9.52)2(8.33)0.0001.000Serum chemistries sACE/ (U·L-1)55.00(39.78,70.50)50.00(32.00,64.00)-0.6480.517 Calcium/(mmol·L-1)2.26±0.082.28±0.090.5390.593Pulmonary function VC%pred/%88.00(82.70,96.00)84.50(82.00,92.90)-0.7290.466 FEV1/FVC82.17(68.00,86.00)86.07(80.00,88.00)-1.4270.154 DLCO SB%pred/%74.80(68.00,86.00)80.20(72.25,83.50)-0.3650.715BALF TCC/(103cells·mL-1)452(401.00,687.50)415.00(348.00,659.00)-0.8740.382 AM/%63.50(42.48,75.10)64.50(54.30,76.65)-0.7360.462 N/%8.70(4.00,19.45)6.00(3.25,11.00)-0.7690.442 L/%25.21±15.6126.00±14.010.1240.902 E/%1.00(0.25,4.40)1.00(0.00,1.50)-0.9290.353 CD4/CD86.28(3.26,14.52)9.69(2.79,12.12)-0.2890.773

*17 patients in PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 10 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements; meanwhile, 20 patients in non-PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 6 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements.PBE: peripheral blood eosinophilia;sACE: serum angiotensin I converting enzyme;VC: vital capacity;FEV1: forced expiratory volume in one second;FVC: forced vital capacity;DLCOSB%pred: the single-breath diffusing capacity of the lung for carbon monoxide;BALF: bronchoalveolar lavage fluid;TCC: total cell counts;AM: alveolar macrophages；N: neutrophils;L: lymphocytes;E: eosinophils.

表3 两组患者胸部影像学特征比较

PBE: peripheral blood eosinophilia.

两组患者典型影像学特征见图1～4。

图1 双肺多发实变、结节影

图2 双肺多发结节影

图3 双肺多发微结节影、纵隔淋巴结肿大

图4 磨玻璃影

2.4 治疗及转归

PBE组与非PBE组分别有14例及17例患者应用系统性糖皮质激素治疗。激素治疗1周后复查血常规，PBE组外周血嗜酸性粒细胞计数及占白细胞比例较治疗前下降，差异有统计学意义[0.05(0.01,0.12)×109/Lvs0.33(0.24,0.50)×109/L，P=0.043；0.40(0.10,0.80)%vs6.40(5.07,7.75)%，P=0.018]；非PBE组外周血嗜酸性粒细胞计数及占白细胞比例较治疗前下降，差异有统计学意义[0.06(0.02,0.09)×109/Lvs0.13(0.09,0.20)×109/L，P=0.003；0.80(0.28,1.05)%vs2.17(1.40,3.35)%，P=0.002]；两组间外周血嗜酸性粒细胞计数及占白细胞比例差异无统计学意义(P>0.05)。

PBE组与非PBE组分别有16例(均为HRCT-II期)和23例(HRCT-I/II/III期分别为4、17和2例)患者完成随访，随访中位时间分别为23.5和21个月。非PBE组1例未应用激素治疗的患者随诊10个月后肺内出现新发病变，其余患者均完全或部分缓解；该患者复查外周血嗜酸性粒细胞数目为0.05×109/L，占白细胞比例为1.5%。PBE组5例患者在激素治疗过程中复发，表现为肺内新发结节及实变，其中2例伴随眼部病变复发。对两组患者复发率对比分析显示，PBE组患者疾病更易复发(31.25%vs4.35%，P<0.05)。与激素治疗1周时血常规结果相比，PBE组患者复发后外周血嗜酸性粒细胞计数及占白细胞比例明显增高，差异有统计学意义[0.3(0.25,0.49)×109/Lvs0.05(0.01,0.12)×109/L，P=0.043；5.4(4.3,7.55)%vs0.40(0.10,0.80)%，P=0.043]。详见表4。

表4 两组患者治疗及转归比较

*PBEN and PBE% checked one week after the application of systemic corticosteroids;PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes.

3 讨论

结节病是一种病因不明的、以非干酪样坏死性上皮样肉芽肿为病理特征的慢性多系统疾病，超过90%的患者存在肺部受累[1-2]。研究[1-2]显示，以淋巴细胞为主的免疫病理机制在结节病发生、发展和肉芽肿形成过程中起重要作用；但也有研究[3,7]显示，外周血嗜酸性粒细胞增多在结节病患者中同样较为常见。嗜酸性粒细胞被认为参与支气管哮喘、血管炎等多种疾病的发生发展[4]，其在肺结节病中的临床意义尚不明确。

尽管20世纪60年代根据胸片表现进行的Scadding分期通常被用于肺结节病分期，但随着越来越多的研究[1-2,5,7]显示，X线胸片对于胸内淋巴结及肺内病灶的评价价值有限；2019年《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》[2]中明确建议，对于初诊结节病患者需行HRCT检查，以详细评价呼吸系统的影像学改变；故本研究参考Takahashi等[5]研究中的标准根据HRCT表现进行肺结节病分期。本研究中，两组患者间基线资料、实验室检查、肺功能及BALF细胞分类计数及T细胞亚群比例等方面差异无统计学意义，与Takahashi等[7]研究结果一致，未显示出结节病外周血嗜酸性粒细胞增高的患者在以上几方面临床特征的改变。

结节病的预后个体间差异较大：近2/3的患者可自发缓解，但10%～30%的患者病程可呈慢性或持续进展，37%～74%的患者在治疗或停药过程中复发，1%～5%的患者因进行性呼吸衰竭、中枢神经系统或心肌受累而死亡[1-2]。识别并干预结节病不良预后及复发的相关因素对临床诊治和疾病控制至关重要。本研究显示，随着系统激素的使用，PBE组患者外周血嗜酸性粒细胞逐渐恢复正常；在随访过程中，外周血嗜酸性粒细胞增多的结节病患者更易复发，且复发患者常伴有嗜酸性粒细胞再次升高。Sharma等[14]在对81例应用系统性糖皮质激素的患者随访中发现，21例患者在激素减量或停用时复发，外周血嗜酸性粒细胞增多是复发的独立预测因素。外周血嗜酸性粒细胞增多参与复发的相关机制尚待进一步研究，结节病多于激素减量或停用过程中复发，可能意味着机体对特异性环境抗原免疫应答持续存在，而嗜酸性粒细胞恰是免疫应答的重要调节因子[4]。

本研究的局限性在于，入组病例完成肺功能及BALF检测的例数相对不足，可能是上述指标在两组患者中差异无统计学意义的原因；同时患者随访时间不一致，部分远期复发的患者可能漏诊，但笔者纳入病例的随访时间均大于6个月，且多数随访时间达到1年以上，故认为其不足以影响本研究结论。

总之，肺结节病外周血嗜酸性粒细胞增多可提示患者肺部疾病处于活动期，且此类患者治疗后容易复发[15]。外周血嗜酸性粒细胞增多能否作为结节病病情活动及预测远期预后的指标，可通过进一步的大样本前瞻性研究验证。