喻荣辉 汤日波 吴嘉慧 闻松男 林 晖

(1.首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心,北京 100029;2. 北京大学首钢医院心血管内科,北京 100144)

肾功能不全与心房颤动(以下简称房颤)的发生密切相关，房颤可导致肾功能显著恶化。而随着肾功能的恶化，房颤的发生率显著增加。在65岁以上的人群中，不需要透析的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的房颤发生率约为18%～21%，而需要透析的CKD的患者中房颤的发生率为27%[1-3]；在肾移植患者中，在肾移植后12个月和36个月房颤的发生率分别为3.6%和7.3%[4]。肾移植是终末期肾病的一种治疗方法。与需要维持透析的患者相比，肾移植成功可以改善患者的生活质量并减少患者的病死率[5-7]。肾移植术后生存率与血液透析或腹膜透析的生存率相似[8]。但是，在肾移植术后发生的房颤使生活质量降低，显著增加病死率，并部分抵消了肾移植的益处。因此，对于合并房颤的肾移植患者，为了改善生活质量并减少病死率应积极治疗房颤。

目前，有肾移植病史的房颤患者的主要治疗方法是进行心律和心率控制。然而由于药物不良反应以及肾功能不全的限制而导致房颤治疗效果不佳。近年来射频消融(radiofrequency catheter ablation，RFCA)治疗房颤的适应证逐渐拓展[9]，合并肾移植病史的房颤患者能否从RFCA中获益尚缺少相关的数据。因此，笔者进行此研究以评估在有肾移植病史的房颤患者进行RFCA的安全性及有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将2009年9月至2015年10月于首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心行射频消融的7例有肾移植病史的房颤患者(其中6例为阵发性房颤，1例为慢性房颤)作为病例组， 7例患者抗心律失常药物(anti-arrythmic drugs，AADs) 治疗无效，房颤发作时患者症状严重，有导管消融适应证。同期按照1∶6配对的方法选择对照，共计42例。对照要求无器质性心脏病或全身性疾病(包括慢性肾脏病)；性别与病例组相同，年龄相差<2岁；房颤类型相同。所有患者根据指南排除了手术禁忌证，本研究经过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准。所有的患者均签署了知情同意书。

1.2 实验室检查

患者入院后第2天早晨空腹抽血。在行RFCA前检测血清肌酐浓度(serum creatinine,Scr)(μmol/L, 1 mg/dL=88.41 μmol/L)以计算估测的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，计算eGFR应用肾脏病膳食改良(modification of diet in renal disease， MDRD)公式:eGFR (mL·min-1· 1.73 m-2)=186×Scr (mg/dL)-1.154年龄-0.203×0.742 (女性)×1.233 (中国人)][10]。

1.3 电生理检查和房颤消融

在消融前除胺碘酮外其他抗心律失常药至少停用5个半衰期，胺碘酮停用至少2个月。在消融前进行经食道心脏超声或左房+肺静脉电子计算机断层扫描造影(computed tomography angiography，CTA)以明确心房内有无血栓。在空腹、镇静状态下实施手术。eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的患者需要进行水化以扩张静脉容量[在术前12 h和术后12 h以1 mL·kg-1·h-1的速度静脉点滴0.9%(质量分数)的氯化钠溶液][11]。本中心进行环肺静脉线性消融的具体方法之前已有详细报道[12]，简述如下:穿刺左股静脉放置冠状窦电极，经右股静脉途径经房间隔穿刺。首剂给予普通肝素100 IU·kg-1，根据激活凝血时间追加肝素，使激活凝血时间维持于250～350 s。穿刺房间隔成功后，将3.5 mm灌注消融导管(NAVISTAR®THERMOCOOL®, 美国Biosense-Webster 公司)送入左房进行标测，然后在三维电解剖标测系统(CARTO, 美国Biosense-Webster 公司)引导下进行消融。消融终点为肺静脉环状标测电极(Lasso，美国Biosense-Webster公司)验证全部肺静脉均实现电隔离。有肾移植病史和eGFR <60 mL·min-1·1.73 m-2的患者使用碘克沙醇(威视派克)造影，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者使用碘海醇(欧乃派克)造影[13]。造影剂总量为30～40 mL。所有房颤患者，通过行环肺静脉消融达到完全肺静脉隔离。对于术前合并心房扑动(以下简称房扑)或者肺静脉隔离后房颤转变为规则激动的房性心动过速(简称房速)均进一步消融三尖瓣峡部(cavotricuspid isthmus,CTI)并实现双向传导阻滞。如果CTI阻断后心动过速仍未能终止，则通过CARTO系统进行左、右心房的激动顺序标测和多部位拖带标测，确定电生理机制后再施以消融。对于实施以上策略后房颤或者房扑仍未终止者，行电复律。

术前应用华法林的患者继续应用华法林并维持国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在2.0～ 3.0之间；未接受抗凝治疗或华法林INR未达标的患者在术前应用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)；应用新型口服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC，包括达比加群和利伐沙班)的患者在术前24 h停药并应用LMWH桥接，且LMWH在手术当天停用。当开始抗凝治疗时即停用抗血小板治疗(包括阿司匹林或氯吡格雷)。

既往应用NOAC抗凝治疗的患者或应用LMWH桥接的患者在消融术后第一天即开始应用NOAC治疗。若同时应用华法林和LMWH抗凝的患者则继续使用华法林和LMWH直至INR≥2.0。CHA2DS2-VASc积分<2的房颤患者，若在术后3个月内无房颤复发停用抗凝治疗。在高危患者(CHA2DS2-VASc积分≥2)，即使在随访期间仍维持窦律，仍建议终身服用华法林或NOAC抗凝治疗。在停用抗凝治疗后，若有需要则改用抗血小板治疗。应用CHA2DS2-VASc积分进行房颤卒中危险分层，主要计算方法为：充血性心力衰竭(1分)、高血压(1分)、年龄≥75岁(2分)、糖尿病(1分)、既往缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(2分)、年龄65～74岁(1分)、女性(1分)；CHA2DS2-VASc积分的前身为CHADS2积分, 计算方法为：充血性心力衰竭(1分)、高血压(1分)、年龄≥75岁(2分)、糖尿病(1分)、既往缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(2分); 应用HAS-BLED积分进行房颤患者的抗凝出血风险评估，计算方法为：高血压(1分)、异常的肝功能/肾功能(各1分)、缺血性卒中(1分)、出血病史(1分)、易变的国际标准化比值、高龄(>65 岁)(1分)、应用药物/酗酒(抗血小板药物、非甾体类抗炎药)(各1分)。

在导管消融术后,若患者没有禁忌证则应用AADs至少2～3个月。AADs首选胺碘酮，术前未服用胺碘酮的患者需给予负荷剂量，术后第一周0.2 g，3次/d，第二周0.2 g，2次/d，第三周开始应用维持剂量0.2 g，1次/d。如果患者具有胺碘酮的禁忌证如肺间质纤维化、甲状腺功能异常，则术后选择普罗帕酮150 mg，3次/d。如果患者具有普罗帕酮的禁忌证如冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、心功能不全或左心室肥厚等，则术后选择索他洛尔80 mg，2次/d。如果患者具有索他洛尔的禁忌证如长QT间期、严重的心功能不全则术后不再应用AADs。其他未服用AADs的情况还包括既往服用AADs出现不良反应、术后出现缓慢性心律失常。

1.4 随访

术后经由经过培训的专职工作人员进行电话或门诊随访，随访内容包括术后第1、3、6、12个月及以后每6个月行标准12导联心电图和24 h动态心电图检查，如患者出现心悸等提示心律失常的症状则随时于当地医院行心电图检查，并将心电图传送到随访中心由随访人员判读。房颤复发的定义为有心电图记录的、持续时间>30 s的快速性房性心律失常(atrial tachyarrhythmia, ATa，包括房颤、房扑或房速)，其中导管消融术后头3个月为空白期[9]，不作为手术成功与否的判断指标。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较

病例组肾移植至导管消融的时间6～15年，平均(9.9±3.2)年。第7例肾移植患者在进行2次肾移植术后仍需要进行每周3次的血液透析。病例组有肾移植病史的患者都服用了免疫抑制剂。两组患者是否服用免疫抑制剂及Scr浓度组间差异有统计学意义(P<0.001)，详见表1。

表1 有肾移植病史组和对照组患者的基线资料对比

BaselineRenal transplantation groupControl groupStatisticsPMale/female6/136/60.0001.000Age/a59.0±8.458.8±7.80.062*0.953PAF6 (85.7)36 (85.7)0.0001.000CAF1 (14.3)6 (14.3)0.0001.000Lasting time/month56.5±49.661.9±52.1-0.255*0.776Hypertension6 (85.7)28 (66.7)1.0250.311Diabetes1 (14.3)12 (28.6)0.6280.428Heart failure0 (0.0)1 (2.4)0.1700.680Stroke history1 (14.3)2 (4.8)0.9470.331Hemorrhage history 0 (0.0)2 (4.8)0.3480.556PVD3 (42.9)2 (4.8)9.503*0.002LAD/mm40.7±4.138.7±4.61.079*0.738LVEDD/mm53.2±4.949.1±4.62.165*0.697IVS/mm11.7±1.510.4±2.81.193*0.239RA/mm36.0±19.220.6±19.71.921*0.061LVEF 67.5±6.064.9±6.11.046*0.301Statins4 (57.1)17 (40.5)0.6810.409Immunosuppressor7 (100)0(0)49.000<0.001

续表1

*tvalue；PAF: paroxysmal atrial fibrillation；CAF: chronic atrial fibrillation；PVD: peripheral vascular disease；LAD: left atrium diameter;LVEDD: left ventricular end diastolic diameter；IVS: interventricular septum;RA: right atrial;LVEF: left ventricular ejection fraction；Scr: serum creatinine;eGFR: estimated glomerular filtration rate；BMI: body mass index；WBC: white blood cell;NEUT: neutrophil；PDW: platelet distfibution width;CRP: C-reactive protein;AAD: anti-arrhythmia drug.

2.2 两组导管消融术结果比较

所有的患者均实现手术终点。两组间达到肺静脉隔离的患者、手术时间、透视时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。两组患者均无手术合并症发生。病例组患者术前和术后的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、Scr和eGFR无明显改变。

表2 两组导管消融术结果比较

ResultsRenal transplantation groupControl groupStatisticsP PVI cases 7420.0001.000Operation time/min105.0±37.3100.1±32.10.366*0.716Fluoroscopy time/min12.0±9.85.9±8.01.811*0.077

*tvalue；PVI: pulmonary vein isolation.

2.3 随访结果比较

随访12个月后，病例组4例患者(57.1%)发生了快速房性心律失常(包括房颤和房速、房扑等)复发。对照组11例患者发生了ATa发作(对照组26.2%vs病例组57.1%；P=0.027)，详见图1。

图1 随访12个月病例组和对照组无快速房性心律失常生存率的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

本研究的主要发现：(1)有肾移植病史的房颤患者可以安全地接受导管消融治疗；(2)有肾移植病史的房颤患者行导管消融术后更容易复发。

尽管肾移植术后发生房颤的机制比较复杂，目前还没有明确的定论，但是已经有研究[14]表明在肾移植术后的患者中更容易发生房颤。肾移植术后发生房颤可以导致生活质量降低，使病死率显著增加，甚至可以降低由肾移植带来的益处。但是，由于治疗房颤的药物不良反应和肾功能不全限制了药物的应用使有肾移植病史的这部分患者很少能从房颤治疗中获益。尽管房颤的导管消融治疗已经成为阵发性房颤和慢性房颤的常规治疗手段[15-18]，但是对于有肾移植病史的房颤患者行导管消融的安全性及有效性目前尚无研究。因此，笔者对有肾移植病史的房颤患者行导管消融的安全性及有效性进行了回顾性研究，发现有肾移植病史的房颤患者可以安全地接受导管消融治疗。

本研究中有肾移植病史的房颤患者行导管消融术后与对照组相比，有肾移植病史的房颤患者更容易发生房颤复发，这可能是由于有肾移植病史的房颤患者本身的特征决定的。这与之前有关合并慢性肾脏病的房颤患者行导管消融术后房颤复发率较高的研究[19]一致。

有研究[20]显示肾移植术后应用环孢素可能导致房颤的发生。同时，环孢素亦与肾移植患者的高血压相关[21]，而目前广泛认为高血压与导管消融术后房颤复发相关[22-23]。

既往有研究[19,24]显示合并终末期肾病的房颤患者的左心房直径明显增大，这可能与透析的患者心脏肥厚有关，但是在肾移植2年左右时心脏肥厚可显著改善[25]。在肾功能降低的患者中，左房电重构发生在结构重构之前[26]，所以本研究中两组患者的左房直径差异没有统计学意义：有肾移植病史的患者(40.7±4.1)mmvs对照组(38.7±4.6)mm，P=0.738。左房电重构和纤维化可以促使房颤发生，且可产生折返环，改变波前的传导方向，导致碎裂电位、碎裂波和传导延迟[27]。eGFR轻度降低可导致心律失常性左房基质的产生，继而导致房颤的发生。肾移植后心房电重构可以导致有肾移植病史的房颤患者行导管消融术后早期房颤复发。

有慢性疾病如合并慢性肾脏病终末期或有肾移植病史的房颤患者行房颤导管消融术的预后非常差，但是本研究表明RFCA可以有效治疗有肾移植病史的房颤患者，因此对于临床上有肾移植病史的房颤患者，若AAD治疗房颤效果不佳可以考虑行RFCA。综上，有肾移植病史的房颤患者若AAD治疗效果不佳可以安全进行RFCA，但术后的房颤复发率要高于没有肾移植病史的房颤患者。

本研究尚有几点不足之处。首先，本研究是一项单中心回顾性研究。入选的有肾移植病史的房颤患者数量太少且随访时间太短。因此，还应该进行大规模的前瞻性研究并进行长时间的随访。第二，房颤复发的诊断是基于患者的自身症状以及动态心电图或随机的心电图检查，因此，一些患者可能会因为发生无症状性房颤而漏诊，从而低估了导管消融术后房颤复发率。