孙启帆 吴铿

【摘要】 左心耳是在生理上有多种功能的左心房盲端结构，然而绝大多数房颤患者的心房血栓产生于左心耳内，血栓脱落栓塞是其严重并发症，具有较高的致死率和致残率。长期口服抗凝和外科手术切除左心耳的治疗方法由于其局限性和安全性，治疗往往难以达到要求，因此经皮左心耳封堵术成为高出血评分房颤患者的一种新选择。本文主要对左心耳与血栓形成相关的生理學、解剖学，经皮左心耳封堵术的优势、目前主流的封堵器、经皮左心耳封堵术的安全性和有效性的探讨以及未来的发展展望等方面进行了综述。

【关键词】 心房颤动 血栓栓塞 经皮左心耳封堵术 左心耳封堵器

Status of Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion/SUN Qifan， WU Keng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -168

[Abstract] The left atrial appendage is the blind end structure of the left atrium， which has many physiological functions. However， most of the atrial thrombus in the patients with atrial fibrillation is generated in the left atrial appendage， and the thrombus-shedding embolism is a serious complication of them cause the high morbidity and disability rate. Chronicoralanticoagulation and resection of left atrial appendage by surgery， however， both of them are difficult to meet the requirements because of theirs limitations and security. Therefore， percutaneous left atrial appendage occlusion （PLAAO） become a new option for patients with atrial fibrillation and a high risk of bleeding. This article to summarize the physiology and anatomy of tarombokinesis in left atrial appendage， the advantages of PLAAO， the current mainstream of left atrial appendage oeeluders， the safety and effectiveness of PLAAO and the development prospect of PLAAO in the future.

[Key words] Auricular fibrillation Thrombembolia Percutaneous left atrial appendage occlusion Left atrial appendage oeeluders

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.041

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，在人群中发病率为1%～2%，而在65岁以上老年人发生率可高达5.9%，80岁以后更是达到10%～17%[1-2]。房颤是脑卒中的独立危险因素[3]。目前作为美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及心律协会（HRS）的共同推荐，临床中评估长期口服抗凝（chronic oral anticoagulation，OAC）的潜在效益大多依照血栓栓塞危险评分（CHA2DS2-VASc）。但由于抗栓抗凝药物易受出血风险、药物禁忌、患者依从性差等因素制约，特别是老年体弱、心衰、糖尿病、肝肾功能不全的患者，往往不能达到理想的效果。左心耳（left atrial appendages，LAA）是左心房（left atrium，LA）的部分盲端结构，其大多数沿LA前侧壁向前下方延伸，生理形态呈细长、弯曲状。LAA具有舒缩、分泌等多种生理功能，尤为重要的是，LAA承担缓冲LA内压力以及充盈左心室（left ventricle，LV）的作用[4]。然而据相关研究表明，90%以上的非瓣膜性心房颤动（non-valvul aratrial fibrillation，NVAF）和60%的瓣膜性心房颤动（valvul aratrial fibrillation，VAF）的患者血栓发生于LAA内[5-6]。AF发作时，心脏节律不齐，LAA收缩不协调，血流易停滞其中，这是LAA内易形成血栓的主要原因之一[7]。因此经皮左心耳封堵术（percutaneous left atrial appendage occlusion，PLAAO）成为AF患者特别是有长期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞风险的NVAF患者替代抗凝治疗的新选择。

1 LAA的解剖及生理功能

1.1 LAA的解剖与血栓形成的关系 LAA如前文所述，多为细长、弯曲的管状盲端，位于升主动脉和肺动脉左侧，LV上方，二尖瓣环和左上肺静脉之间，个体间形态差异较大，容积为0.77～19.20 mL，长6～51 mm，开口直径最小5～27 mm，最大10～

40 mm，绝大多数的LAA轴体呈现明显的弯曲甚至螺旋状[8]。目前，多项已发表的研究表明，AF的发生率以及AF相关卒中的发生率与LAA的形态存在相关性。据Wang等[9]通过心脏CT检查，将LAA孔口分为椭圆形（68.9%）、足形（10.0%）、三角形（7.7%）、水滴形（7.7%）和圆形（5.7%）5种。实时三维经食管超声心动图研究证明，LAA开口越大、越倾向于圆形，AF发生率越高。2012年，Di Biase等[10]對行射频消融术（radio frequency catheter ablation，RFCA）的AF患者，通过应用CT/MRI进行了术前LAA形态分型，共分为以下4型：仙人掌型（30%），鸡翅膀型（48%），风向标型（19%）和菜花型（3%）。在校正过CHADS2评分、性别和AF类型后，证实“鸡翅膀”型较其他3型，发生不良栓塞事件最少，与此同时，“菜花”型卒中发生率最高，而“风向标型”最适宜行PLAAO。

1.2 LAA的生理学功能 LAA的生理功能主要包括：（1）介导调节LA的压力-容量关系：LAA内存在与心肌、骨骼肌细胞相似的粗大的梳状肌[11]，因此LAA的收缩性、延展性、顺应性与LA无明显差别或更优，去除LAA后，LA的顺应性显著降低。LAA也是一个空腔储存器官。对于部分行冠状动脉搭桥或二尖瓣手术的患者，术中夹闭LAA后，即行血流动力学检查发现：即刻LA平均压、容积、舒张期跨二尖瓣和肺静脉的血流速度上升[12]，因此LAA对血流动力学具有调节作用。（2）维持心排血量：有动物离体心脏实验发现，LAA结扎后，心排血量会明显减少，这与去LAA收缩功能，从而使LV充盈降低有关。（3）分泌功能：LAA是分泌心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的主要部位之一，部分脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）也可能在此合成，ANP与BNP均有排钠、利尿和扩管的功能。动物实验中，容量扩张可促ANP的分泌，该反应在切除双侧心耳后明显减弱甚至消失。在部分行迷宫术和LAA结扎切除术后的患者中，观察到不仅ANP分泌减少，而且运动后分泌ANP的应激能力也显著降低。（4）电生理功能：LAA开口由富含弹性纤维的胶原层组成，其中包含有少量散杂的心肌细胞，但没有血管壁成分。LAA有丰富的交感、迷走神经分布，参与维持正常的电生理活动，成为有可能导致折返性心律失常的关键传导区[13]。（5）介导饮水反射：动物实验发现，去除LAA的动物在血容量不足时饮水量未见明显增加，表明LAA可能介导低血容量时的饮水反射。

2 OAC及外科手术治疗

2.1 OAC 目前临床上主要用来预防AF患者发生栓塞事件的主要方法是OAC治疗。常见的口服抗凝药有维生素K拮抗型抗凝药和非维生素K拮抗型抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）两种。传统维生素K拮抗型抗凝药，如华法林，易受饮食变化、肝功能情况、其他药物相互作用等因素影响。目前按照国际指南，口服华法林治疗需长期监测国际标准化比值（INR），并根据结果调整药物用量，以避免出血风险，故而患者依从性较差，临床应用受限。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等NOAC，其相对安全的特性，避免了长期的INR监测，但其价格较高，出血等主要并发症仍未完全避免，目前临床应用仍不能完全普及。

2.2 外科手术治疗 尽管LAA切除术在临床上的应用可以追溯到20世纪30年代，但对于其预后评估的研究却不多，因为完全将LAA封闭从技术上是非常困难的。如从心外膜结扎LAA，只有不足50%的LAA会被堵闭，并且残留处仍有形成血栓的可能。如从LA内进行缝合LAA的操作，有可能会损伤到左旋支（left circum flexbranch，LCX）。有人曾提出“订书机”式吻合技术，但也并不能使全部患者LAA堵闭完全[14]。故此目前采用外科手术切除LAA的术式创伤大、风险大、安全性较低、并发症较多，并且临床研究不足、缺乏长期预后评估，因此目前对于外科手术治疗褒贬不一，目前不易推广。

3 PLAAO

由于OAC的应用限制以及外科手术治疗的不确定性，一种新的抗凝替代疗法—PLAAO得以推广。ASAP试验选取了125例有相关出血风险OAC治疗禁忌证，同时合并血栓栓塞高风险的AF患者，予行PLAAO，术后规律服用180 d氯毗格雷，并终身服用阿司匹林。研究证明，对于有相关出血风险并需抗凝治疗的患者来说，PLAAO可作为替代抗凝治疗。PLAAO是通过介入技术，在经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）引导、全麻、气管插管、机械通气下[15]，通过导管装置将预先定型的封堵装置经房间隔穿刺术送至LA后到达LAA，于LAA内膜处将其封闭。由于PLAAO是微创治疗，可以规避手术所带来的出血、感染、创伤等风险，并能减轻患者对OAC药物的依赖性。目前有部分术者提出，可以行经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）替代TEE，免去气管插管、机械通气及全身麻醉等手术步骤，来简化手术流程的极简式PLAAO术式[16-18]。该术式不仅减低手术费用，并且规避部分手术风险，目前国内主要应用的LAA封堵装置包括以下两种：WATCHMAN和LAmbre。

3.1 Watchman封堵器（美国Boston Science公司） Watchman封堵器是同时获得欧洲联盟质量（CE）认证和美国食品药品监督管理局（FDA）认证的一款封堵器。Watchman封堵器是用镣钛合金制成的笼状框架结构，具有自膨性，该镍钛诺合金框架带有固定的倒刺，血流可通过LA面装置表面膜[19]。Watchman封堵器曾进行包括了PROTECT-AF、PREVAIL、CAP、ASAP、EWOLUTION等多项大规模随机对照试验研究及前瞻性注册研究[20]，其中以PROTECT-AF、PREVAIL两项研究结果最受认可。2005年，美国Mayo医学联合多个研究中心共同进行一项就PLAAO安全性和有效性调查。该研究是目前完成的Watchman封堵器植入与OAC预防治疗NVAF患者的有效性和安全性的最大规模的临床研究[21-22]。PROTECT-AF研究选取美国和欧洲地区的707例NVAF患者，并以2︰1的比例随机分成两组。该研究通过平均16个月的追踪随访得出Watchman植入组在降低栓塞风险方面与OAC组无明显差异，在预防卒中方面甚至表现更优。该实验的后续研究中发现，随着PLAAO的普及及术者的熟练度的提高，Watchman植入组的不良事件方胜率仍可降低[7]，说明Watchman封堵器的应用的安全性正在逐步提高。Reddy等[23]2014年报道该研究平均随访3.8年结果显示，Watchman植入组中，全因死亡率为3.2%、心血管病死亡率为1.0%、主要事件发生率为2.3%，均显著低于OAC对照组。另一项由41家美国医疗中心参与的PREVAIL临床研究选取了共407例AF患者，以2︰1比例随机分为Watchman植入组和OAC对照组，结果示：手术成功率为95.1%，相关并发症发生率为4.2%，与器械相关栓塞事件发生率0.4%[7，24-25]。以上三项临床试验结果均表明，NVAF患者中，特别是高危高风险患者，Watchman封堵器植入可替代OAC治疗预防脑卒中。

3.2 Lambre封堵器（深圳先健科技公司） Lambre封堵器是我国自主研发的第一个封堵器，该封堵器同样为双碟样，具有自膨性，包括镍钛合金管为骨架的固定伞、腰杆和封堵盘，封闭LAA外口的封堵盘比固定伞直径大4～6 mm，而另一端的固定伞由8个带倒钩爪型杆固定到LAA内，上面覆盖一层聚酯纤维膜[26]。目前，我国进行的多中心注册研究共入选了154例NVAF患者，结果示手术成功率为100%，术后有1例发生心包积液、2例发生气体栓塞，振奋人心的是，154例中未发生卒中、封堵器相关栓塞和主要出血事件。2016年Lambre封堵器通过欧洲联盟质量（CE）认证[27]。

4 PLAAO存在的争议

近些年，随着技术及器械的不断提高，PLAAO得以迅速的推广和实用，但是PLAAO的安全性及有效性始终处于讨论中。在2016年欧洲心脏病学会（ESC）发布的AF管理指南中，PLAAO仍只是作为预防AF卒中的Ⅱb类推荐，B级证据（Ⅱb，B）[28]。目前PLAAO仍有较多的问题尚待研究和解决：（1）LAA的内分泌功能：前文也提到，LAA作为ANP的主要分泌器官之一，PLAAO之后部分患者出现的水钠潴留等现象是否造成患者心功能恶化，尚有待研究。（2）PLAAO的安全性和有效性：近期一篇发表在JACC杂志上的临床研究表明，器械相关性血栓（device related thrombus，DRT）是缺血性卒中的一项独立危险因素，而PLAAO后事件的年发生率高达7.2%[29]。Kaneko等[30]研究选择了78例PLAAO的AF患者，植入成功率100%，但是其中5例出现了DRT，经过对比分析发现，CHA2DS2-VASc评分和植入深度是产生DRT的危险因素。同时，对于PLAAO于NOAC的优劣性对比也始终处于讨论之中，目前临床研究中，与PLAAO做比较的药物治疗均为华法林，而各项研究均证明NOAC优于华法林。非直接对比发现，可能PLAAO并不能达到优于NOAC的效果[31]。（3）术后相关并发症：各类型封堵器的各临床研究中出现的相关并发症，包括封堵器的移位、脱落，心包穿孔、心脏压塞等不良事件的发生。（4）PLAAO与OAC相比的经济卫生学方面问题。

5 总结展望

PLAAO是一项有效预防NVAF患者栓塞事件的新技术，特别是对于那些高危高风险且有抗凝药禁忌的患者。目前PLAAO已有部分临床研究的佐证和支持，但仍需要进一步观察探索。虽然PLAAO安全性和有效性目前仍存在争议，但随着术者熟练度的增加，器械的进一步完善，相关并发症的发生率有望进一步降低。并且PLAAO自诞生以来，作为一种替代抗凝治疗方案，对于AF高危高出血风险患者的适应度和治疗效果，都获得了多方面的肯定。预计，不远的未来，随着PLAAO相关技术支持，临床应用的进步，能让更多的患者受益。

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（收稿日期：2019-10-30） （本文编辑：周亚杰）