赵雯 徐宏治

摘 要 胶质瘤是脑内常见的侵袭性原发肿瘤，治疗效果不理想，寻找有效的治疗方法刻不容缓。已有研究证实，有些中药有抗脑胶质瘤作用，其中研究比较多的包括细辛醚、川芎嗪、当归、芍药苷、姜黄素、蛇床子素、类黄酮等，但这些药物的抗脑胶质瘤作用机制各异。全文综述脑胶质瘤的中药治疗现状，为胶质瘤的中药治疗提供参考。

关键词 胶质瘤；中药；活性成分；机制

中图分类号：R739.41 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）10-0003-05

Current Situation of traditional Chinese medicine in the treatment of glioma

ZHAO Wen1， XU Hongzhi2

（1. Department of Anaesthesiology of Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Department of Neurosurgery of Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Glioblastoma（GBM） is the common and aggressive primary brain tumor in adults with poor prognosis， and the more effective GBM therapeutic options are urgently needed. A large number of studies show that traditional Chinese medicine is effective in the treatment of GBM， and among of them many researches， both domestic and foreign， focus on the study of active constituents of traditional Chinese medicine， including B-asarone， 2，3，5，6-tetramathylpyrazine（TMP）， angelica sinensis， paeoniflorin（PF）， curcumin， Osthol and flavonoids， which have multiple mechanisms of anti-glioma effects. This paper reviews recent researches on current situation of traditional Chinese medicine in the treatment of GBM， and provides the reference for traditional Chinese medicine in the treatment of GBM.

KEY WORDS glioma； traditional Chinese medicine； active constituent； mechanism

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，起源于神经胶质细胞。占所有颅内肿瘤的一半以上，高级别胶质瘤生长迅速，术后复发快，死亡率高。目前，胶质瘤的治疗方法包括手术、化疗和放疗，基因治疗和免疫治疗也在积极研究中。但总体疗效仍不理想，胶质瘤发生、发展的生物学机制仍不清楚。随着科研的进步，发现了几种中药可以抑制胶质瘤发展。传统医学与现代科学方法相结合，为胶质瘤的治疗提供了新的研究方向。

1 细辛醚（B-asarone）

细辛醚是石菖蒲属主要成分。细辛作为君药，与丁香、瓜蒂、糯米、脑子、麝香配伍成透顶散，主治偏正头风，夹脑风。细辛醚可以通过血脑屏障，并主要分布在脑，影响中枢神经系统，保护神经元。

2017年Wang等[1]的研究显示，细辛醚可促进替莫唑胺（TMZ）进入胶质瘤细胞，降低P糖蛋白（P-gp）和多种药物抗性-1（MDR1）的表达。2018年Wang等[2]发现，B-asarone能抑制胶质瘤U251细胞生长，在GO/G1阶段阻断DNA循环。细辛醚可能通过P53/Bcl-2/bclin1和P53/AMPK/mTOR信号通路促进U251细胞的自噬。异质性胞核核糖核蛋白A2/B1（hnRNP A2/B1）是一种与人胶质瘤细胞生长密切相关的致癌蛋白，调控mRNA的剪接和转运，参与生长调控和癌变。2018年Li等[3-4]的研究显示，细辛醚通过调控hnRNP A2/B1相关信号通路，促进Bcl-x选择性剪接，提高Bcl-xS/Bcl-xL的比例，调节p21、p27、Cdc25A、cyclin D、cyclin E和CDK2，诱导G1期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，抑制了上皮间质转化（EMT）过程，阻断了胶质瘤U251细胞的迁移、侵袭和粘附。

2 川芎嗪（2，3，5，6-tetramathylpyrazine，TMP）

川芎（wallichi franchat）最早见于公元前200年的中医著作《神农本草经》。川芎是君药，与白芷、羌活、细辛、防风、荆芥、薄荷、甘草等川芎茶调丸，作为治风剂，具有疏风止痛之功效。主治风邪头痛。其生物活性成分2，3，5，6-四甲基吡嗪（TMP），于1973年从川芎中提取，是Ca2+拮抗剂。

TMP主要通过其神经保护作用被认为具有治疗胶质瘤的潜力。2013年Chen等[5]研究发现，TMP通过下调在肿瘤发展中发挥关键作用的趋化因子受体CXCR4的表达，保护脑神经细胞，抑制胶质瘤。CXCR4在免疫系统中调控着免疫过程的多样性，阻断SDF1/CXCR4通路，增強特异性免疫杀灭肿瘤细胞。TMP有可能在体内完善免疫系统CXCR4通路，发挥治疗肿瘤和神经保护的生物活性。对原代培养的脑神经细胞与100 μmol/L TMP体外共培养14 d后，与对照组相比，TMP能有效促进神经元存活，抑制过氧化氢诱导的脑神经细胞Ca2+和谷氨酸释放。在胶质瘤-神经元共培养系统，进一步证实TMP在抑制胶质瘤细胞和保护脑神经细胞方面的生物活性。2012年Keming等[6]研究发现，TMP介导的C6胶质瘤的抑制和神经保护涉及CXCR4表达的抑制，无论是单独培养还是联合培养，趋化因子受体CXCR4在脑神经细胞和C6胶质瘤细胞中表达均显著降低，与CXCR4拮抗剂AMD3100相比，TMP对胶质瘤的抑制和神经保护作用更有效。Chen等[5]认为TMP治疗胶质瘤的机制主要有：（1）能有效抑制脑神经细胞中Ca2+的升高；（2）能有效抑制脑神经细胞谷氨酸的释放；（3）显著降低C6胶质瘤细胞的迁移和增殖；（4）介导的抑制C6胶质瘤细胞，神经保护包括降低CXCR4表达。2008年Fu等[7]研究TMP抑制胶质瘤细胞活性和谷氨酸神经兴奋毒性，测试了TMP对神经胶质瘤细胞株和移植到大鼠脑中的神经胶质瘤，结果表明TMP可以抑制胶质瘤的生长，保护神经元免受胶质瘤诱导的兴奋性侵袭。

3 当归

当归（angelica sinensis，oliv）作为一种中药，在中国已有2 000多年的历史。作为君药，与川芎、芍药、熟地等，再辅以其他中草药构成加味四物汤。是补血、养血的经典方剂，也是妇科最常用的药物。当归具有神经保护、抗氧化、抗炎、免疫调节等多种治疗作用。

当归多糖（Aps）是当归的生物活性成分。2017年Zhang等[8]利用人胶质细胞瘤细胞系U251进行体外和体内模型的研究，结果显示Aps能明显抑制U251细胞的生长和增殖，诱导其凋亡。Aps能有效降低细胞周期调节因子cycdlins D1、cycdlins B、cycdlins E的表达，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达，促凋亡蛋白Bax和裂解的胱天蛋白酶3表达增加，抑制转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，刺激上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）表达，从而抑制细胞生长，促进细胞凋亡。

2006年Tsai等[9]从当归中提取的天然化合物正丁苯酞（n-butylidenephthalide，BP）能抑制恶性脑瘤的生长。BP上调包括p21和p27在内的Cyclin激酶抑制剂（CKI）的表达，降低成视网膜细胞瘤（RB）蛋白的磷酸化，下调细胞周期调控因子，致人胶质母细胞瘤（GBM）细胞DBTRG-05MG系、大鼠GBM细胞RG2系在Go/G1期细胞阻滞。在DBTRG 05MG和RG2细胞中，BP均显著上调并激活凋亡相关蛋白。体外实验结果表明，BP可触发p53依赖和独立的凋亡通路。在体内，BP抑制了大鼠皮下和人脑肿瘤细胞的生长，降低原位GBM肿瘤体积，显著延长生存时间。2005年Tsai等[10]观察当归氯仿提取物（AS-C）对GBM的作用，认为AS-C通过调控细胞周期和凋亡，抑制恶性脑肿瘤细胞生长。AS-C可以上调包括p21在内的cdk抑制剂的表达，降低Rb蛋白的磷酸化，从而使DBTRG-05MG和RG2细胞在G0/ G1期发生细胞阻滞。凋亡相关蛋白在DBTRG-05MG细胞和RG2细胞显著增加并活化。体外实验显示AS-C可触发p53依赖和p53独立的凋亡通路。在体内研究中，AS-C不仅可以抑制大鼠和人源性恶性脑瘤的生长，还可以使原位GBM体积缩小，延长生存期。

4 芍药苷（paeoniflorin，PF）

PF是传统中草药赤芍的主要成分，在中药中应用广泛[11-16]，具有修复损伤、保护神经、抗炎、免疫调节等作用[17-19]。作为君药，赤芍与生地黄、大黄、白茅根等同用，可治疗血热、吐血；与金银花、天花粉、乳香等同用，可治疗热毒壅盛、痈肿疮疡；与当归、川芎、延胡索等同用，可治疗血滞经闭、痛经、症瘕腹痛等症。芍药苷可以抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，被视为较有前途的抗胶质瘤药。2018年Ouyang等[20]认为芍药苷通过灭活肿瘤细胞中S期激酶相关蛋白（Skp）2发挥抗肿瘤作用。Skp2已经被证明可以调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、衰老、糖酵解和Warburg效应以及癌症干细胞的自我更新和功能[21]。Skp2是胶质瘤治疗的潜在治疗靶点。Ouyang等[20]发现PF可抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导G2/M阻滞和凋亡。PF治疗的胶质瘤细胞Skp2表达下调，Skp2过表达可消除PF的抗肿瘤作用。PF治疗可抑制异种移植小鼠模型中U87肿瘤细胞生长，通过抑制胶质瘤细胞中Skp2的表达部分发挥了抗肿瘤作用。此外，PF通过上调microRNA-16和抑制基质金属蛋白酶（MMP）-9抑制胶质瘤细胞的增殖[18]，通过促进信号传感器和转录激活因子（STAT）3的降解抑制胶质瘤的生长和增殖[19]。

5 姜黄素（curcumin）

姜黄素是印度植物姜黄中的主要成分，用于治疗炎症已有几千年的历史。姜黄素具有抑制胶质瘤的增殖、诱导细胞凋亡、抑制侵袭转移、减少血管生成等抗肿瘤特性[22-24]，可以调节多种对肿瘤干细胞自我更新和生存重要的信号通路。2017年Gersey等[25]研究认为，姜黄素通过诱导活性氧（ROS）降低胶质母细胞瘤干细胞的恶性特征。ROS是氧代谢形成的天然产物，在正常细胞信号转导和体内稳态的调节中发挥着重要作用。ROS的失调与许多疾病有关，如痴呆、心血管疾病以及癌症[26-28]。目前的研究也表明，ROS对肿瘤干细胞（CSCs）具有抗肿瘤作用，这些作用是通过调节包括有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和Janus kinas（JAK）-信号传感器和STAT3信号级联的几个分子通路实现的[29-33]。MAPKs和JAK-STAT3通路的畸变已被证明在GBM的发生中起关键作用[34]。

2017年Gersey等[25]发现姜黄素通过诱导ROS下调STAT3活性靶向成胶质细胞瘤干细胞。STAT3在GBM中的重要性已经被明确[35]，抑制STAT3信号通路会降低生殖干细胞（GSC）在培养和原位异种移植模型中的存活率。此外，STAT3下游靶蛋白Survivin水平與星形细胞瘤分级相关，是患者预后不良的先兆。低剂量的姜黄素抑制GSC的自我更新，是化疗后GBM复发的一个重要特征，姜黄素以剂量依赖方式降低GSC的生存能力，这些结果均表明姜黄素可能是一种安全的胶质瘤化疗药物。2012年Thani等[36]研究发现姜黄素和chokeberry提取物均可通过诱导细胞凋亡和降低MMP基因表达抑制细胞侵袭发挥其抗癌作用。2010年Perry等[37]研究认为，姜黄素通过抑制胶质母细胞瘤的肿瘤细胞生长和血管生成抑制肿瘤生长。

6 蛇床子素（Osthole）

蛇床子果实中含有丰富的Osthole，Osthole是从伞形科植物中分离得到的一种具有广泛药理作用的天然香豆素。常与山茱萸肉、南五味子、车前子配伍用于治疗白带因寒湿者，是中药的常用成分。Osthole有对胶质瘤等其他多种恶性肿瘤的治疗作用。Osthole在大脑中保护神经元的重要作用及穿透血脑屏障的能力表明，它可能成为脑肿瘤化疗的未来药物。

2015年，Lin等[38]將普通胶质瘤细胞系U87分别在0、50、100、200 mmol/L浓度下进行Osthole处理，结果发现蛇床子通过上调miR-16表达和下调MMP-9表达可抑制U87细胞的增殖，加速其凋亡。2013年Ding等[39]研究了Osthole对C6大鼠胶质瘤细胞的作用，认为蛇床子对胶质瘤细胞具有抗癌作用，包括增殖抑制、凋亡诱导和迁移/侵袭抑制。在经过Osthole处理的C6细胞中也观察到PI3K/Akt和MAPK信号通路的抑制。PI3K/Akt信号通路主要通过触发磷酸化水平，参与调控癌症的进展。细胞周期蛋白D1表达增加与几种癌症有关，Osthol可以减少DI的表达。2014年Lin等[40]提出Osthole通过阻断PI3K/Akt通路抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）诱导的EMT。EMT是肿瘤细胞发生转移的关键步骤，多种生长因子均可诱导其发生转移。IGF-1能够诱导GBM8401细胞产生EMT。Osthole可逆转IGF-1诱导的形态学改变，上调上皮标志物表达，下调间充质标志物表达。伤口愈合实验也表明，Osthole可抑制IGF-1诱导的GBM8401细胞迁移。Osthole降低了Akt和GSK3的磷酸化，恢复了GSK3p在抑制EMT转录因子Snail和Twist表达中的生物活性。

7 类黄酮（flavonoids）

类黄酮（flavonoids）是植物物种合成的一类多酚类化合物，具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒和抗癌作用。最近，一些研究发现类黄酮具有对GSCs的治疗潜力[41-42]。

2016年，Kim等[43]研究发现，黄酮类化合物，特别是芹菜素和槲皮素，可以降低GBM干细胞的自我更新能力。黄酮类化合物通过调控GBM细胞的迁移和侵袭抑制GBM转移。芹菜素对GSC的抑制作用可能是由c-Met信号通路下调引起的。芹菜素阻断了c-Met及其下游效应物、STAT3、AKT和丝分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，从而降低了GSC标志物如CD133、Nanog和Sox2的表达水平。

8 结语

中医药博大精深，其在抗癌治疗中的应用仍有很多值得探索。中药以多途径、多靶点、多效性和少不良反应等特点，相比于其他传统化疗药物而言，应用前景值得期待。胶质瘤的发生、发展机制及病程特点因人而异，个体化综合治疗是未来胶质瘤治疗的趋势，中药活性成分的研究为增加治疗手段和开展个体化治疗奠定了一定基础。但相信随着更多研究的深入开展，中药在治疗胶质瘤的治疗上必定会添上浓墨重彩的一笔。

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