濮莉莉 陈丹华 薛晶

[摘要] 目的 探讨布洛芬联合盐酸米诺环素对重度慢性牙周炎基础治疗效果及炎性因子的影响。 方法 选取2017年3月～2019年3月浙江省金华市中心医院诊治的重度慢性牙周炎患者78例，根据随机数字表法将其分为研究组（39例）、对照组（39例）。对照组给予牙周机械治疗，研究组在对照组基础上联合布洛芬治疗，治疗4周后比较两组临床疗效、炎性因子水平、免疫功能、牙周指标及不良反应。 结果 研究组治疗4周后临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。与治疗前比较，两组治疗4周后白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、超敏C反应蛋白均下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）。与治疗前比较，两组治疗4周后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+则降低（P < 0.05），研究组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，而CD8+则低于对照组（P < 0.05）。与治疗前比较，两组治疗4周后龈沟出血指数、菌斑指数和牙周袋深度均降低，且研究组低于对照组（P < 0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 結论 布洛芬联合盐酸米诺环素治疗重度慢性牙周炎患者，可有效提高患者免疫功能，减轻炎性反应，且用药安全性较好，疗效确切。

[关键词] 布洛芬;盐酸米诺环素;重度慢性牙周炎;炎症因子;疗效

[中图分类号] R781.42          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（c）-0124-04

Effect of Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochloride on basic treatment and inflammatory factors of severe chronic periodontitis

PU Lili1   CHEN Danhua2   XUE Jing1

1.Department of Stomatology， Jinhua Central Hospital， Zhejiang Province， Jinhua   321000， China; 2.Department of Stomatolog， Jiahua Dental Clinic， Zhejiang Province， Jinhua   321015， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochlorideon basic treatment and inflammatory factors of severe chronic periodontitis. Methods A total of 78 patients with severe chronic periodontitis diagnosed and treated in Jinhua Central Hospital of Zhejiang Province from March 2017 to March 2019 were selected. They were divided into study group （39 cases） and control group （39 cases） according to the random number table method. The control group was given periodontal mechanical therapy. The study group was treated with Ibuprofen on the basis of the control group. After 4 weeks of treatment， the clinical effect， inflammatory factor level， immune function， periodontal index and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group after 4 weeks of treatment （P < 0.05）. Compared with before treatment， interleukin （IL）-6， IL-8， tumour necrosis factor-α and hypersensitive C-reactive protein in both groups were decreased after 4 weeks of treatment， and the study group were lower than those of the control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were increased after 4 weeks of treatment， while CD8+ was decreased （P < 0.05）. The CD4+ and CD4+/CD8+ in the study group were higher than those in the control group， while CD8+ was lower than that in the control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， the gingival sulcus bleeding index， plaque index and periodontal pocket depth of the two groups were all reduced after 4 weeks of treatment， and the study group were lower than those of the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Ibuprofen combined with Minocycline Hydrochloride in the treatment of severe chronic periodontitis can effectively improve the immune function and alleviate inflammatory reaction， and the drug is safe and effective.

[Key words] Ibuprofen; Minocycline Hydrochloride; Severe chronic periodontitis; Inflammatory factors; Efficacy

牙周炎主要是由局部因素引起的牙周支持组织的慢性炎症，临床以牙龈炎症、牙龈出血、牙周袋形成及牙槽骨吸收为主要症状，是口腔科的常见疾病[1]。而重度慢性牙周炎则是指患者临床症状加重，或者开始逐渐出现牙齿脱落现象，严重影响患者日常工作生活[2]。牙周机械治疗后牙周袋内注入盐酸米诺环素软膏是目前应用最广泛的牙周炎治疗方法。牙周病的始动因素虽然是牙菌斑，但牙菌斑和宿主免疫反应的联合作用才是导致牙周组织出现损伤破坏的最终原因[3-4]。牙周机械治疗虽可有效控制菌斑，但却无法阻止宿主免疫反应对牙周的破坏[5]。因此可考虑在传统治疗的基礎上结合调节宿主反应疗法以提高治疗效果。布洛芬是临床常见的非甾体类消炎药，具有抑制机体前列腺素合成的效果，进而起到提高机体免疫功能的作用[6]。本研究通过对部分重度慢性牙周炎患者给予布洛芬联合盐酸米诺环素治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2019年3月浙江省金华市中心医院（以下简称“我院”）收治的78例重度慢性牙周炎患者。纳入标准：①重度慢性牙周炎的诊断标准参考中华医学会口腔学分会制订的诊断标准[7]：口腔内牙齿数量≥20颗，患者的牙龈指数>1，附着丧失≥3 mm及牙周探诊深度≥4 mm;②患者及其家属知情本研究且签署同意书。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女;②肝肾功能有严重障碍者;③伴有严重内分泌系统疾病、心脑血管疾病者;④有青霉素过敏史者;⑤治疗期间不愿戒酒、戒烟者;⑥正畸或口腔黏膜病患者;⑦入组前6个月内接受过牙周治疗;⑧入组前3个月有抗菌药物服用史。根据随机数字表法将患者分为研究组（39例）、对照组（39例）。其中对照组男24例，女15例;年龄35～69岁，平均（51.06±4.33）岁;牙周炎病史2～9年，平均（4.67±1.12）年;牙周袋深3～9 mm，平均（5.08±1.26）mm。研究组男26例，女13例;年龄36～71岁，平均（50.93±3.97）岁;牙周炎病史2～11年，平均（4.73±1.24）年;牙周袋深3～8 mm，平均（5.14±1.10）mm。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组给予牙周机械治疗，包括平整根面、龈上洁治和龈下刮治等，随后将盐酸米诺环素软膏（Sunstar INC，生产批号：20170115，规格：0.5 g）注入至牙周袋的底部，以牙龈边缘看到药物为止，1次/周。研究组在对照组的基础上联合布洛芬[太阳石（唐山）药业有限公司，生产批号：20161221，规格：0.1 g]治疗，将制作好的盐酸米诺环素软膏-布洛芬缓释凝胶（布洛芬与米诺环比例按照1∶9进行混合），注入至牙周袋底部，1次/周。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

①于治疗前、治疗4周后抽取患者龈沟液，龈沟液提取方法如下：使用探针除去龈上菌斑，用棉卷隔湿，温空气轻吹10 s，将吸潮纸尖（天津加发医疗器械有限公司，生产批号：20170214）插入牙周袋内或龈沟袋内，至有轻微阻力则停止，留置30 s后取出，若吸潮纸尖表面有污染物，则重新提取龈沟液，若没有立即置于EP管。1 min后再次取样，重复上述操作，共取样3次，作为1份标本，称重并记录，计算龈沟液的体积。称重后样本立即放入盛有 500 μL磷酸盐缓冲液的EP管中，-80℃保存。经5000 r/min离心10 min，离心半径12 cm，去除滤纸条，取上清液。采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平，应用美国库尔特公司生产的EPICSXL流式细胞仪测定龈沟液样本中CD3+、CD4+及CD8+的水平，并计算CD4+/CD8+。严格遵守武汉博士德生物科技有限公司试剂盒说明书进行操作（生产批号：20170206）。②记录两组治疗期间不良反应情况。③记录两组治疗前、治疗4周后的牙周指标情况，采用探针检测龈沟出血指数（SBI）、菌斑指数（PLI）和牙周袋深度（PD）。④记录两组治疗4周后的临床疗效。

1.4 疗效判定标准

显效：牙龈肿痛、出血等临床症状消失或显著缓解，PD变浅≥2 mm;有效：牙龈肿痛、出血等临床症状有所缓解，PD变浅≥1 mm;无效：牙龈肿痛、出血等临床症状未见改善甚至加重[8]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗4周后，研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

表1   两组临床疗效比较[例（%）]

2.2两组治疗前后炎性因子水平比较

治疗前两组IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，治疗4周后两组IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP均下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较

治疗前两组免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗4周后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+则降低（P < 0.05），研究组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，而CD8+则低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后牙周指标比较

治疗前两组牙周指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;与治疗前比较，两组治疗4周后SBI、PLI、PD均下降，且研究组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应情况比较

治疗期间，对照组出现2例胃肠道不适、2例牙周脓肿、1例全身乏力，不良反应发生率为12.80%（5/39），研究组出现3例胃肠道不适、2例牙周脓肿、2例全身乏力、1例神经系统症状，不良反应发生率为20.51%（8/39），两组患者停药后不良反应均自行消失。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.831，P = 0.362）。

3 讨论

慢性牙周炎是临床上最常见的一类慢性牙周疾病，约占所有牙周疾病的95%[9]。该病的发病率及病情严重程度随着年龄的增加而升高，55岁左右可达到发病高峰，其后因为部分患者会选择拔出患牙，故而其发病率有所降低[10]。重度慢性牙周炎若未能及时予以治疗，可引起失牙，在拔牙的患者中，慢性牙周炎患者约占40%，可见探寻重度慢性牙周炎的治疗对于改善患者预后具有积极的临床意义[11]。慢性牙周炎公认的发病机制为：牙菌斑作为始动因素，菌体在发生裂解后会释放出大量有强致炎作用的毒素，若菌斑聚集，炎症持续存在，激活宿主免疫系统，释放IL-6、IL-8、前列腺素E2等炎症介质大量分泌，最终引起牙周组织的破坏[12-13]。清除牙菌斑是治疗慢性牙周炎的基础方案[14]。但该基本治疗方案存在无法完全清除根分叉、深牙周袋、口腔黏膜等部位细菌的局限性，易导致病情反复。既往研究结果显示[15-16]，在众多炎症介质中，前列腺素E2在慢性牙周炎的发病过程中产生的作用最为显著。布洛芬可有效减少机体前列腺素E2的生成，因此近年来已逐渐开始应用于牙周炎的治疗中[17]。

本研究结果显示，研究组治疗4周后临床总有效率、牙周指标改善情况均优于对照组，可见重度慢性牙周炎在盐酸米诺环素的治疗基础上联合布洛芬，可迅速改善患者临床症状，优化治疗效果。分析其原因，盐酸米诺环素的抗菌谱广，可通过抑制细菌蛋白质合成进而发挥有效的抗菌效果[18-19]。局部用药后与水接触，变硬进而形成薄膜，部分附着于局部硬组织上，另一部分缓慢向组织内释放，维持局部有效药物浓度，发挥长效的抗菌效果[20-21]。布洛芬是非甾体类抗炎药的代表药物，其治疗牙周炎的主要机制有：通过抑制环氧化酶-2的生成，以此阻断花生四烯酸代谢产物（如前列腺素E2）的产生;抑制氧自由基的产生及核因子通道的信号传导;减少其他前炎症细胞因子的产生[22]。上述两种药物的作用机制虽不尽相同，但可发挥较好的协同作用，兼具减少骨吸收、广谱抗菌和缓解牙周炎症的作用。本研究结果还显示，两组患者炎性反应、免疫功能均有所改善，且布洛芬联合盐酸米诺环素治疗者改善效果更佳。布洛芬作为20世纪60年代开发的药物，其抗炎、清热镇痛、抗风湿等疗效已得到证实。其不仅可通过抑制环氧化酶-2途径发挥抗炎效果，还可通过稳定溶酶体膜，避免细胞损伤后溶酶体内酸性水解酶的产生，进而减少炎性因子的释放，而炎性反应的减轻又可维持宿主免疫功能的稳定，提高治疗效果。此外，布洛芬的安全性一直存在较大争议，既往有学者[23]认为布洛芬治疗牙周炎虽有显著的效果，但其引起的胃肠道不适、神经系统症状也屡见不鲜。本研究中两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），可能是样本量偏少，导致结果存在一定的偏倚所致。后续将严格控制筛选标准、增加样本量以获取更为准确的数据结果。

综上所述，布洛芬联合盐酸米诺环素治疗重度慢性牙周炎患者，可有效提高患者免疫功能，减轻炎性反应，且用药安全性较好，疗效确切。

[参考文献]

[1]  王慧，应俊，韩笑.三黄健齿汤结合西医常规疗法治疗慢性牙周炎临床研究[J].国际中医中药杂志，2018，40（5）：410-413.

[2]  章锦才.关于重度牙周炎的治疗[J].中华口腔医学杂志，2017，52（2）：65-66.

[3]  范华南，黄辉，姜庆坤，等.中度和重度牙周炎患者龈下细菌多样性和群落结构分析[J].口腔医学研究，2018，34（8）：846-851.

[4]  任百洁，卢静一，王雷.白细胞介素1β与白细胞介素1受体拮抗剂在慢性牙周炎中的作用[J].中国临床医生杂志，2019，47（6）：654-657.

[5]  周丽娜，曲红蕾，李万韬.牙周炎的骨免疫调节治疗[J].牙体牙髓牙周病学杂志，2018，28（2）：112-115.

[6]  趙雪奎.盐酸米诺环素联合布洛芬对慢性牙周炎的疗效观察[J].中国实用医药，2018，13（2）：81-82.

[7]  欧阳翔英.关于重度牙周炎的诊断标准[J].中华口腔医学杂志，2017，52（2）：72-74.

[8]  关达荣，邹康元，张佩芬，等.慢性牙周炎患者种植修复的临床疗效评价[J].口腔颌面修复学杂志，2016，17（3）：144-147.

[9]  张黎，张天夫，万惠，等.Th17/Treg细胞在各型慢性牙周炎中含量的比较分析[J].中国实验诊断学，2017，21（11）：1965-1968.

[10]  Oshman SE，Chaar E，Lee YN，et al. Effect of patient age awareness on diagnostic agreement of chronic or aggressive periodontitisbetween clinicians;a pilot study [J]. BMC Oral Health，2016，17（1）：27.

[11]  贾辰，石云凯，曲晓复，等.牙周内窥镜下超声龈下刮治术联合四手操作护理对重度慢性牙周炎临床疗效的影响[J].现代生物医学进展，2016，16（36）：7186-7189.

[12]  王雪英.牙菌斑为牙周病的始动因素[J].中华医院感染学杂志，2010，20（15）：2306.

[13]  Ballambettu SP，Pradeep AR，Purushottam M，et al. Higher interleukin-33 levels in aggressive periodontitis cases [J]. J Indian Soc Periodontol，2019，23（5）：424-429.

[14]  Graziani F，Karapetsa D，Alonso B，et al. Nonsurgical and surgical treatment of periodontitis：how many options for one disease？ [J]. Periodontol，2000，2017，75（1）：152-188.

[15]  陈东，陈红，周焱一，等.甲硝唑羧甲基壳聚糖凝胶对大鼠牙周炎模型破骨细胞和前列腺素E2的影响[J].山西医药杂志，2016，45（12）：1392-1395.

[16]  张鹏恩，陈洪，何静，等.牙周炎患者血清中内脂素、PGE2水平变化及临床意义[J].中国医药导报，2019，16（27）：111-113，125.

[17]  王德飞.布洛芬联合派丽奥对慢性牙周炎龈沟液中细胞因子的影响及抗氧化作用[J].现代预防医学，2014， 41（6）：1141-1143，1146.

[18]  章媛琴，張雪梅，简闽瑞.盐酸米诺环素软膏联合替硝唑治疗慢性牙周炎对牙周指标及疗效的影响效果观察[J].当代医学，2019，25（33）：133-134.

[19]  陈琦.盐酸米诺环素软膏联合甲硝唑缓释药膜治疗慢性牙周炎的疗效分析[J].中国现代医生，2019，57（27）：85-87.

[20]  王斌，吕锦，孔敏，等.盐酸米诺环素治疗牙周炎的临床效果[J].中国医药导报，2019，16（9）：110-113.

[21]  黄鹤，李洪波.盐酸米诺环素辅助根管治疗牙周-牙髓联合病变的可行性分析[J].中国医药科学，2018，8（1）：84-87.

[22]  孙小娜，宋爱梅，杨丕山.布洛芬辅助治疗重度慢性牙周炎的短期疗效及对龈沟液中细胞因子的影响[J].上海口腔医学，2017，26（5）：557-560.

[23]  许顺贵.我院105例儿童布洛芬不良反应报告分析[J].中国药物警戒，2019，16（3）：164-167.

（收稿日期：2019-11-21  本文编辑：刘永巧）