袁德智，胡洁，赵秋叶，王谑菲，张晓天，李晋芳

（1.重庆医科大学第二附属医院神经内科，重庆 400010；2.陆军军医大学第三附属医院大坪医院健康管理中心，重庆 400042）

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要临床症状包括运动症状（motor symptoms，MS），如运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直和姿势平衡障碍等；以及非运动症状（nonmotor symptoms，NMS），如抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退、焦虑和认知障碍等［1］。流行病学显示，PD患者抑郁、睡眠障碍、焦虑和认知障碍的发病率分别为40%～50%［2］，65%～95%［3］，30%～49%［2］和30%［4］。其中，睡眠障碍和抑郁在PD患者NMS中发病率最高，且在PD早期即可出现，甚至早于MS，却常被忽视［5-6］，因而延误诊断和治疗，降低患者的生活质量［7］。既往研究［7］多聚焦在PD严重程度与NMS的关系，但关于PD进展速度与抑郁和睡眠障碍的关系鲜有报道。本研究通过分析PD进展速度与抑郁、睡眠障碍的关系，探讨PD抑郁及睡眠障碍的危险因素，为患者病情进展的减缓、生活质量的改善提供详实的临床依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2018年10月重庆医科大学附属第二医院神经科门诊或住院PD患者83例，所有患者均符合中国PD的诊断标准（2016版）［8］，且具有一定写作、阅读或理解能力，以保证调查的完成和质量。排除标准：（1）接受过脑深部电极植入术治疗；（2）通过询问病史以及相关检查，凡合并可能影响体质量变化的所有相关因素例如偏食、运动强度过少或过多、过度吸烟、饮酒以及其他生活不规律等，以及合并糖尿病、甲亢、肿瘤、代谢疾病、心脏病、消化道疾病、严重贫血、肝肾功能不全等。本研究所有参与者均签署书面知情同意，由重庆医科大学伦理委员会批准资料的收集及流程［伦理批号：（2019）No.268］。

1.2 研究方法

PD患者由至少2名具有丰富经验的神经科医生诊断检查，且参与研究的调查人员需进行神经心理测试培训。

1.2.1 一般人口学特征调查：本研究以问卷形式记录所有研究对象年龄、性别和受教育水平。

1.2.2 PD病情评估：本研究采用运动障碍协会修订版帕金森统一量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）［9］对入组患者进行评分，并分别记录了UPDRS-Ⅰ～Ⅳ分数，评估日常生活NMS，日常生活MS，运动功能和治疗并发症；此外，还采用修订版Hoehn-Yahr分期量表（H-Y）［10］，评估PD患者运动功能，1～2级为早期，2.5～3级为中期，4～5级为晚期；在本研究中“UPDRS评分/病程”指PD进展速度。

1.2.3 PD NMS评估：采用匹兹堡睡眠量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）［11］评估PD患者睡眠情况，总分为0～21分，得分越高，表示睡眠质量越差，以PSQI评分≥8分，作为存在睡眠障碍的标准。采用汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton depression scale，HAMD）［12］评估患者抑郁情况，≤7分为正常，8～17分为抑郁倾向；18～23分为肯定有抑郁症；≥24分为严重抑郁症。采用汉密尔顿焦虑量表-14项（Hamilton anxiety scale，HAMA）［13］评估PD患者焦虑情况，≤7分为正常；8～14分为焦虑倾向；≥15分为肯定焦率。应用简易智能精神状态量表（minimum mental state examination，MMSE）［14］评估PD患者认知功能状态，认知功能障碍界定值为文盲组≤24分，文化组（初小及以上）≤26分。采用巴氏指数量表（Barthel index，BI）［15］评估患者生活能力，0～20分为完全依赖，21～60分严重依赖，61～90分为中度依赖，91～99分为轻度依赖，100分为完全独立。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

纳入本研究的PD患者共83例，其中，男38例，女45例，年龄（69.04±9.69）岁，见表1。

2.2 PD进展速度与抑郁和睡眠障碍的相关性

利用Pearson相关性分析探讨PD进展速度与其症状的相关性，结果显示，PD进展速度与UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、PSQI、HAMA评分呈正相关，与MMSE和BI评分呈负相关（表2）。运用偏相关性分析校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、PSQI、HAMA后，发现PD进展速度与HAMD评分无显著相关性；校正UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、H-Y、HAMD、HAMA后，发现PD进展速度与PSQI评分亦无显著相关性，见表3。

2.3 抑郁、睡眠障碍与PD其他症状的关系

运用Pearson相关性分析探讨抑郁或睡眠障碍与PD其他症状（表2中P＞ 0.05的因素）的相关性。其中，HAMD与UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y评分呈正相关，与BI评分呈负相关；与此相 似，PSQI评分与UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y评分呈正相关，与BI评分亦呈负相关，见表4。

表1 PD患者人口统计学和临床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of patients

以HAMD评分为因变量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、PSQI、HAMA、H-Y和BI评分为自变量纳入回归方程行逐步线性回归分析。结果显示，H-Y、HAMA评分与PD患者抑郁发生的风险独立相关。以PSQI评分为因变量，UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ、HAMD、HAMA、H-Y和BI评分为自变量纳入回归方程行逐步线性回归分析。结果显示，UPDRS-Ⅳ、HAMA与PD患者睡眠障碍发生的危险独立相关，见表5。

表2 PD进展速度与PD症状的相关性分析Tab.2 Correlation analysis between PD progression rate and PD symptoms

表3 PD的进展速度与抑郁、睡眠障碍的偏相关性分析Tab.3 Partial correlation analysis between PD progression rate and depression and sleep disturbance

表4 其他因素与抑郁、睡眠障碍的相关性Tab.4 Correlation of other factors with depression and sleep disorders

表5 PD患者抑郁和睡眠障碍发生的多因素线性回归分析Tab.5 Multivariate linear regression analysis of depression and sleep disorders in PD patients

3 讨论

PD起病隐匿，缓慢加重。如何有效延缓PD进展是当前乃至未来亟待解决的问题，目前尚无有效方法［16］。PD患者中NMS的发生率为21%，PD确诊7年后升高至88%［17］，提示NMS可随病程进展而加重；其中，抑郁和睡眠障碍是最常见的2种NMS症状，且与PD病程进展密切相关［18］。因此，探讨抑郁和睡眠障碍与PD进展速度的关系具有重要意义。

本研究中，25.1% 的PD患者存在抑郁，47.0%有抑郁倾向；63.9%存在睡眠障碍，21.7%存在焦虑，42.2% 有焦虑倾向；24.1% 存在认知功能障碍，68.7% 存在生活依赖，这与既往研究一致［2-3，7］。本研究发现PD进展速度与患者抑郁、睡眠障碍、日常生活NMS、日常生活MS、运动功能障碍、H-Y分期和焦虑呈正相关，认知能力和生活能力呈负相关。既往研究［2，4］发现PD合并精神症状可升高运动障碍、步态异常和认知障碍等事件发生风险，而MS的加重又进一步促进了精神症状等NMS的进展。故MS与NMS协同加速PD进展，增加 PD不良事件发生风险，严重降低患者生活质量。

在校正了其他症状影响后，PD抑郁和睡眠障碍与PD进展速度无显著相关性，提示抑郁和睡眠障碍可能与PD进展速度并非独立相关。这可能因为PD不仅累及黑质、纹状体多巴胺能系统，还累及其他多个系统［5，19］。由此推测，抑郁或睡眠障碍与其他NMS协同作用，共同加速了PD的进展。

进一步分析发现在PD患者中抑郁和睡眠障碍与焦虑、运动功能障碍、认知功能障碍和生活能力降低呈正相关，且抑郁与睡眠障碍亦呈正相关；另外，本研究发现H-Y分期和焦虑与PD抑郁的发生独立相关，而治疗引发的并发症和焦虑与PD睡眠障碍的发生独立相关。研究［10］发现，H-Y分期的增高提示PD运动功能下降，而残疾、步态不稳及情绪焦虑则会增加PD抑郁发生危险，加速PD病程进展［20］。随着PD病情进展或长期、大剂量的左旋多巴类药物治疗，部分患者出现异动症及药效波动等治疗并发症［21］，严重影响其睡眠，进而加速PD进展。同时，PD焦虑可升高睡眠障碍事件发生风险，故需关注PD患者左旋多巴的用法用量，并长期随访其治疗并发症。

本研究结果表明，抑郁及睡眠障碍与PD进展速度密切相关，提示抑郁和睡眠障碍共同促进 PD病程进展，这可能与大脑内5-HT、多巴胺和中丘脑皮层觉醒等多个系统的受损［5，22］，进而引起线粒体功能障碍［23］，触发氧化应激反应，使钙稳态失衡、诱发神经炎症［24］，最终加速病情进展有关。另外，运动功能减退和焦虑是PD患者抑郁发生的独立危险因素；而治疗带来的并发症和焦虑是PD患者睡眠障碍发生的独立危险因素。因此，应在PD患者中常规评估并及早干预抑郁和睡眠障碍的发生，这对于延缓PD进展速度具有重要临床意义。