欧阳皓，薛倩，王晶桐

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）指胃内容物反流入食管，或者口腔（包括喉）、肺，并引起不适症状和/或并发症的一种疾病。GERD在西方国家发病率很高，流行病学调查结果显示15%～19.9%的人群存在不同程度的GERD症状［1］。国内文献报道GERD的发病率约为12.5%［2］。GERD的典型症状是胃灼热和反酸，此外还有多种食管外症状，包括咳嗽、声音嘶哑、哮喘、咽部异物感、吞咽不适等［3］。研究发现，难治性GERD（rGERD）较普通GERD，食管外症状发生率高，且常合并焦虑抑郁［4］。有文献报道40%～60%的GERD患者合并焦虑抑郁［5-6］。NOBUYUKI等［7］认为焦虑抑郁是rGERD对质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）反应差的重要原因。文献报道GERD不同程度影响患者的生活质量，伴有焦虑抑郁的GERD患者生活质量评分下降更明显［8］。然而，关于食管外症状对GERD患者症状、焦虑抑郁、生活质量及治疗影响的相关报道较少。本研究主要以调查问卷形式，通过分析伴食管外症状GERD患者的临床特点，以及与不伴食管外症状GERD患者比较，探讨食管外症状在GERD中所起的作用，及对生活质量的影响。并在GERD患者经PPI规律治疗8周后进行随访，评价食管症状、食管外症状及焦虑抑郁好转情况，分析食管外症状对于GERD症状缓解及生活质量改善的影响。探讨食管外症状是否为GERD患者对药物反应差的危险因素，为GERD患者症状治疗与生活质量提高提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2018年1—12月，选择在北京大学人民医院、北京大学首钢医院、石景山金顶街社区卫生服务中心、古城社区卫生服务中心门诊及住院患者共937例为研究对象。其中GERD组579例，对照组358例。GERD诊断标准：有典型胃灼热、反流等症状，症状持续1个月以上，平均每周≥3次；胃镜检查有食管炎表现者；如胃镜检查无食管黏膜破损，但24 h pH监测阳性或胃食管反流病诊断问卷（GerdQ）≥8分者［9］。纳入标准：符合GERD诊断标准。排除标准：（1）有食管狭窄、食管及胃肠道肿瘤；（2）有胃部分及全切术史；（3）近期有明确消化道出血；（4）严重心、肺、肝、肾功能不全；（5）严重内分泌、免疫系统、血液系统疾病；（6）长期口服激素、免疫抑制剂；（7）孕妇、18岁以下者。对照组：无GERD的典型症状及食管外症状，GerdQ＜8分，内镜检查为慢性非萎缩性胃炎的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 问卷调查 问卷内容：（1）一般人口学资料，包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、体质指数（BMI）、文化程度、吸烟史、饮酒史、GERD亚型〔包括非糜烂性胃食管反流病（NERD）和反流性食管炎（RE）〕。（2）GerdQ量表及症状评分。患者回忆过去7 d中的症状：①阳性症状（胃灼热、反流）发作频率，0、1、2～3、4～7 d 分别计为 0、1、2、3 分，最高得分6分；②阴性症状（上腹痛、恶心）发作频率，0、1、2～3、4～7 d分别计为3、2、1、0分，最高得分 6分。③阳性影响，胃灼热和反流影响夜间睡眠的频率、额外服药频率0、1、2～3、4～7 d分别计为0、1、2、3分。将上述3种症状发作频率得分相加总和即为该患者GerdQ得分，GerdQ≥8分定义为阳性［10］。（3）食管外症状评分（Reflux Symptom Index，RSI）：让患者回忆是否伴有咽部异物感、清嗓、慢性咳嗽、声音嘶哑、吞咽不适、哮喘等，每个症状按严重程度从无症状（0分）到症状最严重（5分）6个等级进行评分，当RSI＞13分定义为阳性［11］。（4）焦虑评分：采用焦虑自评量表系统（SAS），≥50分诊断为焦虑状态；抑郁评分：采用抑郁自评量表系统（SDS），≥50分诊断为抑郁状态［12］。（5）生活质量评分：采用中文版生活质量量表（SF-36）［13］，评价最近4周的情况，包括生理功能（PF）、生理职能（RP）、情感职能（RE）、活力（VT）、精神健康（MH）、社会功能（SF）、躯体疼痛（BP）、总体健康（GH）8个维度，得分越高，表明生活质量越好。本次调查共发放问卷1 013份，回收有效问卷937份，有效回收率92.5%，其中北京大学人民医院197份、北京大学首钢医院457份、社区卫生服务机构283份。

1.2.2 治疗方法 双倍标准剂量PPI治疗8周。即奥美拉唑20 mg/次，2次 /d，泮托拉唑 40 mg/次，2次 /d，雷贝拉唑10 mg/次，2 次 /d，艾司奥美拉唑 20 mg/次，2 次 /d。

1.2.3 疗效评价方法 （1）症状治疗有效评价标准：GerdQ评分较治疗前减少≥50%且RSI评分较治疗前减少≥50%［14-15］。（2）焦虑抑郁治疗有效标准：治疗前被定义为焦虑或抑郁的患者，治疗后SAS或SDS计分较治疗前减少≥50%，定义为有效［16］。

1.2.4 治疗8周后随访 随访对象：诊断为GERD的患者，共579例。失访45例，失访率7.9%。剔除35例，剔除原因：随访期间存在重大疾病、创伤、生活重大变故等影响随访质量的因素，未服用PPI类药物8周自行停药且治疗效果不佳者（治疗未达8周，但治疗有效，为有效问卷）。随访方式为：面对面问卷、电话、网络电子问卷随访。

1.2.5 质量控制 问卷选用国内外公认的标准问卷，所有病例根据纳入标准及排除标准筛选后，均由研究组通过面对面询问、电话、电子问卷等方式完成并随访。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用（x ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；同组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。GERD患者治疗效果的影响因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。三组计数资料组间两两比较调整检验水准为P＜0.016 7，四组计数资料组间两两比较调整检验水准为P＜0.008 3。

2 结果

2.1 各组患者的基本情况和合并焦虑抑郁情况 对照组358例；GERD组579例，其中伴食管外症状组265例，不伴食管外症状组314例。三组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组GerdQ评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者合并焦虑抑郁情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中不伴食管外症状GERD组和伴食管外症状GERD组焦虑抑郁发生率高于对照组，伴食管外症状GERD组焦虑抑郁发生率高于不伴食管外症状GERD组，差异有统计学意义（P＜0.016 7，见表1）。

2.2 不同年龄GERD患者焦虑抑郁发生率比较 将GERD进行年龄分层：青年组（18～40岁）；中年组（41～60岁）；老年组（60岁以上）。老年组GERD患者焦虑抑郁的发生率高于中年组及青年组GERD患者，差异有统计学意义（P＜0.016 7，见表2）。

2.3 不同情况患者生活质量评分比较 不伴食管外症状组无焦虑抑郁组、不伴食管外症状合并焦虑抑郁组、伴食管外症状无焦虑抑郁组、伴食管外症状合并焦虑抑郁组SF-36各维度评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，伴食管外症状合并焦虑抑郁组的各维度评分均低于对照组，除PF维度外的其他维度评分均低于不伴食管外症状无焦虑抑郁组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 不同情况患者治疗8周后疗效比较 （1）症状治疗有效率：不伴食管外症状组无焦虑抑郁组、不伴食管外症状合并焦虑抑郁组、伴食管外症状无焦虑抑郁组、伴食管外症状合并焦虑抑郁组的症状治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中不伴食管外症状无焦虑抑郁组的症状治疗有效率高于其他三组，伴食管外症状合并焦虑抑郁组的症状有效率低于其他三组，差异有统计学意义（P＜0.008 3）。（2）焦虑抑郁治疗有效率：不伴食管外症状合并焦虑抑郁组的焦虑抑郁治疗有效率高于伴食管外症状合并焦虑抑郁组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 治疗前后不同情况GERD患者的SF-36评分比较 治疗前和治疗后，不伴食管外症状无焦虑抑郁组、伴食管外症状合并焦虑抑郁组、伴食管外症状无焦虑抑郁组、伴食管外症状合并焦虑抑郁组完成随访者的SF-36各维度评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，不伴食管外症状无焦虑抑郁组RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH维度评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；不伴食管外症状合并焦虑抑郁组RP、BP、GH、RE、MH维度评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；伴食管外症状无焦虑抑郁组RP、BP、GH、VT、SF、MH维度评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；伴食管外症状合并焦虑抑郁组BP、RE、MH维度评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表1 对照组、伴或不伴食管外症状GERD组基本情况和焦虑抑郁发生率的比较Table 1 Comparison of basic conditions and incidence of anxiety and depression in control group，GERD group with or without extra-esophageal symptoms

表2 不同年龄段GERD患者焦虑抑郁发生率比较〔n（%）〕Table 2 Anxiety and depression status of GERD patients with different ages

表4 伴或不伴食管外症状、是否发生焦虑抑郁患者治疗有效率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of treatment efficiency among patients with or without extraesophageal symptoms and whether having anxiety and depression

表3 伴或不伴食管外症状、是否发生焦虑抑郁患者SF-36评分比较（x±s，分）Table 3 Comparison of SF-36 scores among patients with or without extraesophageal symptoms and whether having anxiety and depression

2.6 GERD患者治疗效果的影响因素分析

2.6.1 不同特征GERD患者症状治疗有效率比较 不同BMI、GERD亚型、合并焦虑抑郁情况、是否伴食管外症状患者的症状治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

2.6.2 GERD患者治疗效果影响因素的多因素Logistic回归分析 以治疗是否有效为因变量（赋值：无效=0，有效=1），以纳入单因素分析的所有变量为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示：BMI、GERD亚型、是否合并焦虑抑郁、伴/不伴食管外症状是GERD患者治疗效果的影响因素（P＜0.05，见表7）。

3 讨论

食管外症状是GERD除反酸、胃灼热等食管症状以外的另一大症候群。主要表现为反流性喉炎综合征、反流性哮喘综合征、反流性咳嗽综合征及反流性牙侵蚀症。10%～15%的耳鼻喉科门诊患者和50%的具有嗓音问题的患者被认为是GERD食管外症状［17］，耳鼻喉常规治疗效果常不理想，且在一定程度上影响了患者的情绪及生活质量［18］。

本研究显示，伴食管外症状GERD患者的焦虑抑郁发生率较不伴食管外症状GERD患者明显升高（42.6%比33.1%），与文献报道相符［19］。这可能是食管症状和多种食管外症状的同时存在，造成了患者更多的不适，增加了患者的心理负担。且伴有食管外症状的GERD患者曾在呼吸科、耳鼻喉等科室反复就诊，治疗效果不理想，从而使患者对治疗逐渐丧失信心，增加了患者对疾病的恐惧。文献报道，伴食管外症状GERD患者在医疗上的花费明显高于不伴食管外症状GERD患者［20］。还有文献报道，伴食管外症状GERD明显增加了患者的护理经济负担［21］。由此可见，食管外症状增加GERD患者经济负担的同时，也增加了患者精神负担，从而加重了患者的焦虑抑郁情绪。

表6 不同特征GERD患者症状治疗有效率比较〔n（%）〕Table 6 The effective rate of symptom treatment in patients with different characteristics of GERD was compared

表5 治疗前后不同情况GERD患者SF-36评分比较（x±s，分）Table 5 Comparison of SF-36 scores of GERD patients before and after treatment

表7 GERD患者治疗效果的多因素Logistic回归分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of treatment outcome in GERD patients

本研究在GERD患者年龄分层中发现，老年患者焦虑抑郁患病率高于其他年龄段，与文献报道相符［22］。老年人本身就是焦虑抑郁的高发人群，这可能与慢性病、身体的衰弱、社交活动减少、生活单一等因素有关。GERD的食管症状及食管外症状同时存在，且反复发作，经久不愈，增加了老年人对该疾病的恐惧，从而增加了焦虑抑郁的发生。聆听老年GERD患者的各种主诉，关注其主诉及其心理的诉求，给予针对性的药物，并指导其进行必要的心理治疗，可能对患者的躯体症状和心理症状的缓解有利。

生活质量方面，本研究发现，伴食管外症状合并焦虑抑郁GERD患者SF-36评分除RE维度外较其他各组GERD患者明显下降，提示食管外症状可能直接影响了患者的生活质量。由于这些症状的存在加重了患者的不适感，如胃食管反流性咳嗽多发生在白天、直立位，影响了患者正常的学习和工作，夜间的咳嗽影响患者的睡眠质量；哮喘样症状造成患者憋气和呼吸困难，甚至濒死感；咽喉部症状使患者持续咽喉部疼痛或不适，造成声音嘶哑、发声障碍，并影响进食及吞咽等。这些症状均降低了患者的生活质量。伴食管外症状GERD患者的焦虑抑郁发生率较不伴食管外症状GERD更高，从而生活质量下降更明显。另外，大多数伴食管外症状GERD患者的首诊科室并不是消化科，可能在耳鼻喉、呼吸科、心血管内科、胸外科等科室多方诊治，耗费了患者大量的时间、精力及金钱，但治疗效果却不理想，这些因素也在一定程度上影响了患者的生活质量。虽然PPI是治疗GERD食管外症状的首选药物，但仍有许多食管外症状对PPI反应较差，治疗效果不理想。有文献报道，PPI治疗喉咽反流的疗程比单纯GERD长，疗效却比单纯GERD差［23］。躯体的不适不能有效缓解，症状迁延不愈，以及经济负担的不断加重，也增加了患者的思想负担，从而降低了患者的生活质量。但也有文献报道是典型症状而不是食管外症状影响了患者的生活质量［24］。这可能受到调查人群的环境、共病、症状的严重程度等因素的影响。

GERD为慢性复发性疾病，rGERD成为近年来本领域研究的重点。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》［25］将rGERD定义为：经标准剂量PPI治疗8周后，GERD症状仅部分缓解或完全不缓解。有研究表明，rGERD占GERD的30%～40%［26-27］。一项国内的研究显示，用埃索美拉唑治疗至少6个月的NERD患者，其rGERD发生率为37.9%［28］，Logistic回归分析发现合并肠易激综合征（IBS）、焦虑抑郁是PPI抵抗的危险因素［27-28］。越来越多的研究表明，精神因素在rGERD的发生、发展中起到重要的作用［29-30］。然而，国内外鲜有文献报道食管外症状在rGERD中所扮演的角色。食管外症状的多样性、顽固性在许多国内外文献均有报道，这些食管外症状同时引起了较高的焦虑抑郁发生率［31］。但关于食管外症状对治疗的影响鲜有报道。

本研究发现，伴有食管外症状且合并焦虑抑郁的GERD患者症状缓解率、焦虑抑郁好转率及生活质量好转程度均较不伴食管外症状合并焦虑抑郁GERD患者差。这可能是由于伴食管外症状GERD患者较单纯GERD患者有更多的不适感，而大多数食管外症状对PPI治疗不敏感，因此其症状缓解率较差。且伴食管外症状GERD患者有更高的焦虑抑郁发生率，由于其症状缓解不理想，其焦虑抑郁缓解率可能也由此下降。因此，可以认为，食管外症状降低了GERD患者常规治疗的疗效。

本研究通过分析影响GERD治疗效果的因素发现，低体质量、NERD、合并焦虑抑郁、合并食管外症状为PPI治疗效果不理想的危险因素，与文献报道基本相符［27］。本研究发现，食管外症状加重患者焦虑抑郁情绪的发生，降低生活质量，并影响治疗效果。

综上所述，伴食管外症状GERD浪费了大量的医疗资源，也增加了GERD患者的心理负担，降低了患者的生活质量。焦虑抑郁和食管外症状，均影响了GERD常规药物治疗的效果。因此，对于GERD患者，尤其是老年人，重视其食管外症状，关注其焦虑抑郁情绪，对其进行个体化的综合治疗，可能对rGERD患者的症状缓解，生活质量的提高有所帮助。本研究仍存在一定的局限性：由于收集4家不同级别医疗机构的患者，所用PPI药物品种不同，在治疗效果方面可能存在差异；未对患者IBS等功能性疾病进行调查，由于该类疾病对患者情绪及生活质量的影响未予考虑，可能对部分问卷的质量有一定的影响。

作者贡献：欧阳皓负责文章的构思与设计，文献收集、整理，论文撰写；薛倩负责论文的修订；王晶桐负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。