李达 茅瑛琦 程晓霞

原发性高尿酸血症（HUA）是常见的代谢性疾病，我国成人HUA的发病率为13.3%［1］，且与其他代谢性疾病如糖尿病、高脂血症等一样有逐步增高的趋势。HUA不仅可引起痛风，HUA还是高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏病和心血管疾病的独立危险因素［2］。因此，如何减少HUA的发生，减少HUA所致的各种合并症和危险因素，是一项极其重要的工作。HUA的发生与尿酸过度产生和（或）尿酸排泄不足有关。临床上根据HUA发生的机理分成三型［3］，即生成过多型、排泄障碍型和混合型。本资料拟通过分析不同分型HUA患者的临床特点，为HUA的正确治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2019年3月在杭州市中医院住院、诊断为原发性HUA且肾小球滤过率（GFR）＞30ml/（min·1.73m2）（MDRD）患者。排除标准：排除恶性肿瘤及放化疗后、入组前1个月服用降尿酸药及其他影响血尿酸的药物（如利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺、环孢素、他克莫司、细胞毒药物等）、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、剧烈运动、横纹肌溶解、原发性肾脏疾病等患者。本研究经杭州市中医院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集HUA患者的基本特征和临床资料。（1）一般情况：包括性别、年龄、病程、吸烟史、饮酒史、体重指数、高血压病史、冠心病病史、痛风性关节炎病史及是否有HUA家族史。（2）实验室指标：包括胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、餐后2h血糖、血尿酸（Sua）、血肌酐（Scr）、GFR（MDRD）、尿肌酐（Ucr）、尿尿酸（Uua）。影像检查包括肝脏B超、双肾B超。（3）诊断标准：尿酸排泄分数（FEua）=Uua/Sua×（Scr/Ucr）×100%，FEua＞12%为尿酸生成过多型，7%≤FEua≤12%为混合型，FEua＜7%为排泄障碍型［3］。肥胖定义为 BMI≥ 28kg·m-2［4］。高血压定义为非同日3次测量血压，血压≥140/90mmHg［5］。糖尿病定义为糖尿病症状加随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后2h血糖≥11.1mmol/L［6］。血脂异常定义为胆固醇≥5.2mmol/L和（或）甘油三酯≥1.7mmol/L［7］。脂肪肝超声诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中超声诊断标准［8］。冠心病定义为冠脉造影发现心外膜下冠状动脉直径狭窄＞50%，且有典型心绞痛症状或无创检查发现心肌缺血证据［9］。近端肾小管损伤定义为尿α-微球蛋白／尿肌酐比值（α-MG／Ucr比值）≥15mg/g［10］。双肾大小的正常值标准：中国成人肾脏的长、宽、厚度分别为10.5～11.5cm、5～7.2cm、2～3cm［11］。

1.3 统计学方法 采用 SPSS19.0统计软件。正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用方差分析。不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验。采用多元二分类logistic回归校正混杂因素以评价不同分型HUA的临床特点差异，多元线性回归评价不同分型HUA与eGFR的关系。所有统计学分析均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 见表1。

表1 不同分型HUA患者基本情况

2.2 各组伴发疾病比较 见表2。

表2 不同分型HUA患者合并症情况［n（%）］

2.3 各组肾脏病变比较 见表3。

表3 不同分型HUA患者肾脏病变情况［n（%）］

2.4 混杂因素校正 采用多元二分类logistic回归分析，和排泄障碍组比较，校正年龄、病程、痛风史后，混合组和生成过多组伴发血脂异常的风险比分别为 0.42（95%CI：0.19～0.93，P=0.03）、0.30（95%CI：0.12～0.78，P=0.01）；生成过多组伴发脂肪肝的风险比 为 0.24（95%CI：0.09～0.64，P=0.01）；混 合组和生成过多组出现近端肾小管损伤的风险比分别为3.00（95%CI：1.31～6.68，P=0.01）、7.78（95%CI：2.31～26.22，P=0.001）。采用多元线性回归分析，以eGFR为因变量，以排泄障碍组为对照设置哑变量，校正混杂因素后显示，混合组和生成过多组的eGFR分别较排泄障碍组低 12.79ml/（min·1.73m2）（95%CI：-21.23 ～-4.34，P=0.003）、11.70ml/（min·1.73m2）（95% CI：-21.43～-1.96，P=0.02）。

3 讨论

HUA是心血管疾病、代谢和肾脏疾病发生和发展的独立危险因素［2］。因此，纠正高尿酸血症可以阻止或延缓上述疾病的发生。HUA的形成具有不同的病理、生理基础，降尿酸药物的选择亦应基于不同的机制选用不同作用的药物，才能起到应有的效果，如促尿酸排泄药适用于尿酸排泄障碍者，而抑制尿酸生成的药物适用于尿酸生成过多的患者。目前临床上降尿酸药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药及尿酸酶。各类降尿酸药物，均有其不同的毒副作用。尿酸酶如拉布立酶，免疫原性强，易出现过敏反应，黄嘌呤氧化酶抑制剂及促尿酸排泄药可出现肝功能受损、骨髓抑制等不良反应。降尿酸治疗常是终生治疗，患者的不耐受或者药物的不合理选择会导致治疗的失败。因此明确HUA的分型及其临床特点，选择合理的药物对减少药物副作用、控制血尿酸至合理范围有重要意义。

既往有研究显示［12］，随着GFR降至约30ml/min，虽肾脏的尿酸清除率降低，但是FEua保持相当稳定。本资料选取GFR＞30ml/min的原发性高尿酸血症患者，通过FEua进行分型，分为生成过多、排泄障碍和混合型三种类型，发现尿酸排泄障碍是HUA的主要类型，占总数的76.9%。本资结果显示，HUA好发于中年以上的男性（83.3%），肥胖、并有吸烟或饮酒史者约占1/3，血尿酸升高的程度在三组分型中无明显差异；三组患者中＞2/3的患者可出现痛风，而混合型患者出现痛风的比例要高于排泄障碍型，既往文献报道，大部分痛风患者属于尿酸排泄障碍型［13］，这与本研究不符，可能与样本数偏少有关。HUA常伴随心血管疾病和代谢疾病，但是不同分型之间合并症的分布差异研究较少。本资料发现排泄障碍组伴有血脂异常、脂肪肝的风险较高，与生成过多组比较有明显的差异。但排泄障碍组和其他二组比较伴发高血压、糖尿病的风险无显著差异。

肾脏是HUA损伤的主要脏器，可以引起肾结石、尿酸性肾病甚至发展至终末期肾病。HUA患者可同时出现一种或几种肾的病变；亦有单纯表现为痛风性关节炎而不损及肾脏者。本研究校正混杂因素后，发现混合组和生成过多组的肾结石患病风险与排泄障碍组比较有减少的趋势，但无显著差异。本资料发现混合组和生成过多组的eGFR较排泄障碍组低，近端肾小管损伤比例较排泄障碍组高。三组之间基线资料存在差异，而年龄病程的增长是肾功能减退的危险因素，本研究调整这些因素后，发现混合组和生成过多组的肾脏损害风险仍然高于排泄障碍组。目前HUA分型和肾脏损害之间的相关性研究较少，需要进一步的研究支持。校正混杂因素后，混合组和生成过多组的肾脏缩小风险和排泄障碍组比较无显著差异，而混杂因素中有无痛风史的OR值为7.05，P=0.001，HUA病程的OR值为1.08，P=0.001，因此校正前组间的肾脏缩小存在差异与组间痛风史及病程不同有关，尚不能认为组间肾脏缩小风险存在不同。

综上所述，不同分型HUA在实验室检查、临床表现及肾脏损害方面有明显的不同点：排泄障碍型更多合并血脂异常，生成过多型较少合并脂肪肝，混合型及生成过多型肾小管损伤、肾功能受损风险较排泄障碍型更高，临床上应注意不同分型HUA并发症及合并症的差异。由于本研究病例数不多，生成过多组比例偏少，有待于今后的研究进行完善。