杨新新 刘淑艳 俞立虹 肖韵悦 陆佳红 林圣云

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓浆细胞异常克隆增生导致的恶性肿瘤，特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，常表现为骨破坏、肾功能衰竭、贫血和高钙血症及免疫固定电泳出现单克隆免疫球蛋白峰等［1］。在中国，MM年发病率有逐年增多的趋势，已成为居白血病、非霍奇金淋巴瘤后的第三大血液系统恶性肿瘤［2］。本文回顾性分析2011年1月至2019年1月于浙江省中医院确诊为MM患者的临床资料，进行统计学分析，明确影响MM患者总生存期的各项因素。

1 资料与方法

1.1 一般材料 162例首次确诊，进行规范治疗并有完整病历资料的MM患者，所有患者参照MM NCCN临床实践指南（2009年修订版）［3］MM的诊断标准确诊，随访截止时间为 2019年1月1日。

1.2 治疗方法 治疗方法主要为化学药物治疗及骨髓移植，化学药物治疗包括CMP方案（环磷酰胺 + 马法兰 + 强的松），RD方案（来那度胺+地塞米松），MP方案（马法兰+泼尼松），VAD 方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松），PD方案（硼替佐米+地塞米松），VTD 方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）［4-5］等方案，本研究将治疗方法分为传统化疗为主，以硼替佐米为主的方案化疗及骨髓移植3种治疗方式。

1.3 观察指标 观察指标包括MM患者的性别、年龄、免疫球蛋白分型、ISS 分期［6］、DS 分期［7］、血清钙水平、血红蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清β2-微球蛋白、骨髓浆细胞水平、溶骨性破坏、治疗方案、FISH检测等指标。

1.4 生存期 MM患者总生存期（OS）指由患者确诊为MM时开始至末次随访日止，死亡患者则计算至患者死亡日为止。

1.5 统计学分析 采用 SPSS 19.0 统计软件。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法，显著性检验采用Log-Rank方法，并用COX回归方程进行多因素分析［8］，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

单因素显示162例MM患者的预后与性别、年龄、血清钙水平、血肌酐、骨髓异常单克隆浆细胞、治疗方案等因素与预后有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05），而其余观察指标对多发性骨髓瘤患者的预后无明显影响（表1，图1～6）。应用 COX 回归模型计算发现，年龄、骨髓异常单克隆浆细胞、治疗方案与预后有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05），而其他因素经过校正后对预后影响不大，不属于独立危险因素。162例MM患者中43例患者行FISH检测，结果显示 P53（17p13.1）、RB1（13q14）、D13S319（13q14）、CKS1B（1q21）基因异常是影响多发性骨髓瘤患者预后的独立危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），而FISH检测结果为IgH重排异常的MM患者，对患者预后影响不明显（见表2）。

表1 多发性骨髓瘤患者单因素预后因素分析

表2 多发性骨髓瘤患者单因素FISH检测结果分析

图1 性别生存曲线图（1：性别：男；2：性别：女）；

图2 年龄生存曲线图（1：年龄≤65岁；2：年龄＞65岁）；

图3 血清钙生存曲线图（1：血清钙≤2．75；2：血清钙＞2．75）；

图5 骨髓单克隆浆细胞生存曲线图（1：骨髓异常单克隆浆细胞≤10%；2：骨髓异常单克隆浆细胞10%～60%；3：骨髓异常单克隆浆细胞＞60%）；

图6 治疗方案生存曲线图（1：普通化疗；2：以硼替佐米为主化疗；3：骨髓移植）

3 讨论

MM是浆细胞恶性克隆增殖性疾病，特征为单克隆的浆细胞在骨髓中异常增殖，破坏骨髓造血功能并分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其多肽链亚单位-轻链，并通过多种机制产生临床症状及体征。本研究资料分析显示，在162例MM患者中，男91例（56.17%），女71例（43.83%），显示男性发病率高于女性。本研究资料单因素结果表明，MM患者年龄与生存期有明显相关性（P＜0.05），但是，多因素回归分析结果无明显相关性（P＞0.05）。Hideshima等［9］对 583例 MM 患者临床研究显示，年龄为多发性骨髓瘤患者独立的预后因素。国内外存在众多针对MM的预后因素分期系统，我国现主要采用ISS分期和DS分期这两种分期系统，国内外有报道显示ISS分期较DS 分期更适合MM患者的分期［10］，但结果均表明其与生存期没有相关性。高钙血症是MM的一个典型特征，约有15%新诊断的 MM 患者出现血钙升高［11-12］。Zagouri等［13］根据大量新诊断的MM患者研究结果显示，高钙血症与患者的早期死亡、低生存率显著相关，为MM患者高危因素。然而另外几项研究并未直接将高钙血症作为新诊断MM患者早期死亡的不良预后因素［14-15］。本研究单因素回归分析结果显示，血清钙是影响预后的不良因素，多因素结果相反。MM患者大多伴有不同程度的血红蛋白、血清白蛋白水平减低，结果均显示其不是影响预后的不良因素。肾功能损害与MM患者早期死亡及低总生存率有关。单因素分析显示血肌酐是影响预后的不良因素，多因素分析结果相反。β2-MG作为MM的一个独立预后因素已得到多数研究的证实和多数学者的认可，已作为判断MM预后的主要指标。研究结果提示β2-MG与MM的疾病进展及肿瘤负荷密切相关。MM患者骨髓穿刺后计数骨髓中异常单克隆浆细胞所占比例，对评估生存预后同样具有重要意义。结果显示骨髓异常单克隆浆细胞（＞60）是影响MM患者预后的不良因素。

随着免疫治疗药物的出现，如蛋白酶体抑制剂硼替佐米，明显提高了MM治疗的有效率、延长了MM患者的生存期。造血干细胞移植术也是MM的治疗方案，但患者移植后复发率较高，部分患者二次移植后仍旧复发/难治，二次骨髓移植患者缓解率更高。本研究结果显示以硼替佐米为主的方案疗效较好，与MM患者预后显著相关。

MM浆细胞处于B细胞增殖晚期，通过荧光原位杂交（FISH）技术可以明显提高异常染色体检出率。162例MM患者中43例患者行FISH检测，研究结果均显示 CKS1B（1q21）、P53（17p13.1）、RB1（13q14）、D13S319（13q14）与MM患者总生存期有显著相关性，检测阳性患者较检测阴性患者预后差，IgH重排与MM患者总生存期无明显相关性。多发性骨髓瘤患者生存影响因素较多，对于预后相关性的各种生存因素研究仍需要大样本的分析。