孙荻，曹晔萱，李莎，郭远林，吴娜琼，朱成刚，高莹，董秋婷，刘庚，董倩，李建军

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传性疾病，其主要的特征是极度升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和早发冠心病（CHD）[1]。FH 的死亡率较高，纯合表型的患者甚至可能在其童年时期因心血管疾病而死亡[2-3]。在世界范围内FH 的诊断率仍不超过1%，部分原因可能在于当前诊断标准较复杂且无统一标准，以及目前基因检测费用昂贵且耗时长[4]。

到目前为止FH 的诊断标准包括荷兰脂质诊所网络（DLCN）标准、Simon Broome（SB）标准，早期诊断-预防死亡（MEDPED）标准和2015 年美国心脏协会标准[5-8]。然而这些标准在临床实践中的使用存在一些限制。首先，不同标准的LDL-C 水平的截断值可能仅适用于特定人群；其次，家族史通常很难获取到或不准确；再次，不同临床诊断标准中表型和基因型的异质性往往使医生感到困惑，特别是包括中国在内的尚无本土人群诊断标准的国家[9]；最后，诊断的方法过于复杂，限制其在临床实践中的使用。

随着对FH 的深入了解，越来越多影响FH 的因素被报道，其中脂蛋白（a）[Lp(a)]最受关注[10-11]。研究表明与非FH 患者相比，FH 患者的Lp(a)水平显著升高，并且其在危险分层中起独立作用[12-13]。Lp(a)可以解释5%～20%的疑似FH，特别是那些FH相关基因阴性突变的患者[14]。因此，本研究尝试将Lp(a)水平整合到诊断中并研究其效能。

目前已经报道了几种方法来简化和改进FH 的诊断[15-16]，如Ruel 等[17]提出了针对加拿大患者的诊断标准，但是这些标准缺乏中国人口的数据。因此，本研究旨在建立一种包含Lp(a)的改良诊断模型，使该模型能更适应中国人群并促进临床实践中FH 的诊断。

1 资料与方法

研究人群：选取2011 年5 月到2018 年1 月期间在我院接受冠状动脉造影的受试者。排除标准为：（1）继发性血脂异常；（2）无LDL-C 数据；（3）无Lp(a)数据。本研究最终纳入10 320 例受试者，并根据纳入时间将前75%受试者设为建模人群（n=7 740），剩余的25%受试者设为验证人群（n=2 580）。收集每例受试者的临床数据，根据DLCN 标准评分≥6的成人患者被诊断为确诊或可能的FH。对于服用降脂药物的患者，根据校正因子计算治疗前的LDL-C水平[18]。本研究符合2013 年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

资料收集：所有受试者均空腹过夜12 h 后采集外周血标本，使用Hitachi 7150 自动分析仪（Hitachi，日本）测量血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和LDL-C 的浓度。Lp(a) 通过免疫比浊法 [LASAY Lp(a)auto，SHIMA Laboratories Co.，Ltd]测定。

模型建立：基于DLCN 标准建立了包含Lp(a)的FH 改良诊断模型。（1）本研究根据中国数据重新定义了LDL-C 的截断值：计算来自本研究的2 616 例未接受降脂治疗受试者的LDL-C 的最佳预测截断值为4.8 mmol/L。（2）当Lp(a)水平≥220 mg/ L时得1分，DLCN 标准中的其他项目被简化为每组中的最高分。（3）FH 改良诊断模型中FH 的定义为总得分≥6 分。比较改良诊断模型与DLCN 及中国人群FH 简化诊断标准（CSCFH）的一致性[19]。

统计学方法：使用SPSS 22 软件进行统计分析。连续变量根据分布表示为均值±标准差或中位数（四分位数），分类变量显示为数字（百分比）。人群的差异使用Student'st检验，Mann-Whitney U 检验或卡方检验进行评估。计算敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。kappa（κ）系数用于评估不同模型之间的一致性：κ＞ 0.8 表示一致性较强，0.6～0.8 表示一致性良好，0.4～0.6 表示一致性一般，＜0.4 表示一致性较差。使用ROC 曲线和95% CI 进一步评估不同模型之间的预测力。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

建模人群和验证人群的临床特征比较（表1）：在7 740 例建模人群中有253 例（3.3%），2 580 例验证人群中有89 例（3.4%）根据DLCN 标准诊断为FH。在建模人群中，与非FH 患者相比，FH 患者年纪更小且早发冠心病比例更高（66.0%vs 33.6%，P＜0.001），血浆LDL-C、TC 和Lp(a)水平 均明 显升高（P均＜0.001）；肌腱黄色瘤只有12 例（4.7%）；在验证人群中得到类似的结果。

FH 改良诊断模型的确诊定义：如表2 所示，未经降脂治疗受试者的LDL-C 水平预测FH 的截断值为4.8 mmol/L（图1A）；降脂治疗受试者的LDL-C分布可得到类似结果（图1B）。对现有数据分析得到Lp(a)水平≥220 mg/ L 是FH 临床诊断的最佳截断值（图2A、2B），因此Lp(a)水平≥220 mg/ L 的受试者给予1 分。早发性冠心病定义为发生冠心病时男性受试者年龄＜55 岁，女性受试者年龄＜60 岁。总分 ≥ 6 时可诊断为临床FH。

表1 建模人群和验证人群的临床特征比较[例(%),]

表1 建模人群和验证人群的临床特征比较[例(%),]

注：FH:家族性高胆固醇血症；CHD：冠状动脉性心脏病；TG：甘油三酯;TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a)：脂蛋白(a)。*：中位数（四分位数）。1 mmHg=0.133 kPa

表2 FH 改良诊断模型诊断项目及其变量、分值

图1 建模人群未服降脂药（1A）和服降脂药（1B）的受试者LDL-C 浓度分布图

图2 建模人群的 Lp(a)浓度分布图（2A）和 Lp(a)对家族性高胆固醇血症人群的预测（2B）

改良诊断模型与DLCN 标准、CSCFH 的一致性分析（表3）：与DLCN 标准相比，建模人群在改良诊断模型的敏感度为85.79%，特异度为98.81%；验证人群中敏感度为87.66%，特异度为97.93%。改良诊断模型与DLCN 标准一致性良好，在建模人群中κ=0.766，在外部验证人群中κ=0.721（P均＜0.001）；与CSCFH 标准一致性一般（κ=0.495）。

ROC 曲线评估改良诊断模型的预测能力：在区分FH 和非FH 的诊断上，相比于单独使用LDL-C 或者LDL-C 合并Lp(a)，改良诊断模型在建模人群中显示出高预测能力（AUC：0.991,95%CI：0.988～0.994，P＜0.001，图3A）。在外部验证人群中也表明具有较好的预测力（AUC=0.990,95%CI：0.986～0.993，P＜0.001，图3B）。

表3 改良诊断模型与DLCN 标准、CSCFH 的一致性分析[% (95%CI) ]

图3 建模人群（3A）和外部验证人群（3B）中不同模型预测FH 的ROC 曲线

3 讨论

截至目前，本研究提出将Lp(a)纳入FH 诊断标准，这种纳入Lp(a)的新型改良诊断模型对于识别临床FH 具有良好的区分性并且与DLCN 标准高度一致，表明新的LDL-C 分层和Lp(a)的水平带来了较强的诊断性能。

在世界范围内目前尚无用于诊断FH 的“金标准”且诊断标准因国家而异，这可能是导致FH 漏诊和误诊的原因之一。而在中国，到目前为止在临床实践中还没有被广泛接受的FH 标准。在诊断标准中，DLCN 和SB 标准应用最广，但仍有一些限制：（1）由于中国人群LDL-C 水平相对低于西方人群，因此中国人群采用源自西方数据的LDL-C 截断值可能会有误差[20]。日本发布的FH 诊断指南采用LDL-C ≥180 mg/dl 作为截断值[21]，韩国学者发现用于预测FH 突变的最佳LDL-C 阈值为225 mg/dl[21-22],本研究根据中国数据制定了新的LDL-C 的截断值。（2）尽管肌腱黄色瘤和角膜弓这类临床体征依赖于医生主观上的视觉判断，且并非所有脂质沉积均为FH所致（如谷固醇血症或脑萎缩性黄瘤）[23-24]，但考虑到肌腱黄色瘤的特异性，尤其是纯合子FH 中相对普遍，本研究仍然将其保持在改良诊断模型中。（3）由于先证者对家族史很难做出科学的判断，因此通常很难获得有关冠心病或FH 家族史的准确信息，但考虑到FH 是一种遗传性疾病，医生应该尽可能收集家族史的相关信息。（4）由于他汀类药物的广泛应用，大多数受试者无法获得可靠的未经治疗的基线LDL-C 水平。然而LDL-C 水平是FH 诊断最重要的决定因素，可采用校正因子或者公式进行计算[18]。

Lp(a) 是由载脂蛋白B100 组成的LDL 样颗粒，具有独特的生理作用[24-25]。先前的研究表明FH 患者的Lp(a)水平显著升高[26]。此外，高水平的Lp(a)可以影响LDL-C 的测量，使直接测量得到的LDL-C 水平高于实际值，并且高水平的Lp(a)可以解释部分FH 患者的表型，特别是未检测到FH 突变的患者[27]。来自丹麦的Langsted 等[28]研究发现，高Lp(a)水平和Lp(a)致病性基因突变可能占被确诊FH 患者总人数的四分之一。此外，最近的研究发现高水平的Lp(a)是FH 患者冠心病风险的重要预测变量[29-30]。但在目前的临床中对Lp(a)的记录和评估并不充分，因此对于怀疑患有FH 的患者建议对Lp(a)进行检测。同时，本研究强调了Lp(a)的重要性，并选择Lp(a)≥220 mg/L 为分界点，目的是将LDL-C 水平不高但伴有高水平Lp(a)的患者纳入FH诊断。在与简化的CSCFH 相比时发现一致性一般，但需注意两个诊断标准之间的差异：CSCFH 建立的目的是在保证与现有诊断标准一致性的基础上简化诊断步骤，便于临床使用；而本研究纳入Lp(a)的改良诊断模型的目的是在现有标准的基础上进一步提高FH 的诊断率，将那些具有高Lp(a)的患者纳入FH 诊断，且考虑到基因检测在临床应用尚不广泛，故未纳入基因突变结果，基于建立模型目的和纳入诊断条目的不同，在临床上使用时要注意区别。

延缓严重的心血管并发症是早期诊断和治疗FH 的主要目的，及时而明确的诊断有助于FH 患者在早期启动降脂治疗以降低心血管风险并延长寿命。因此，FH 患者存在的任何类型的血脂异常都值得密切关注，将Lp(a)水平纳入FH 诊断标准可以为FH 的诊断提供新的视角并帮助识别具有心血管疾病高风险的患者。

本研究的局限性：首先，改良诊断标准主要根据本研究在临床实践中的经验进行修改，并进行验证，在更大人群中验证本研究的结论并建立更科学的模型至关重要。其次，这一改良诊断标准和DLCN 标准仅适用于成人，关于儿童的诊断标准需要进一步探讨。

总之，本研究提出将Lp(a)整合为FH 诊断的指标，并根据中国人群数据改良DLCN 标准。新的改良诊断模型强调了Lp(a)的重要性，可以为FH 诊断提供新的思路，有助于预防心血管并发症。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突