沈波 陆伦根

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种罕见的、以肝内外胆管受损为主要特征的原发疾病[1]，易导致胆管炎症和肝纤维化的发生。该类患者往往会合并碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶升高等血清学变化[1]。特别值得注意的是，70%的PSC患者伴有炎症性肠病(IBD)[2-3]。甚至在已接受肝移植的PSC患者中，仍有25%的患者会发生与IBD密切相关的PSC复发[4]。鉴于PSC与IBD间的紧密联系，提示肠道微生态在PSC进展过程中可能起重要作用。

目前的理论认为，肠道微生态在PSC的作用主要分为三个方面：PSC患者的肠道微生态发生紊乱； PSC患者的肠道通透性增加，有利于肠道菌群及代谢产物进入肝脏；肠道菌群及相关分子刺激肝脏免疫激活，促进胆管炎症和肝纤维化的发生。我们将从以下三个方面介绍肠道微生态导致PSC的机制和可能的治疗策略。

一、PSC患者肠道微生态变化

相对正常人而言，PSC患者肠道菌群的α-多样性(群落内的物种多样性)和β-多样性(群落分化的程度)均出现明显下降[5-7]。除了多样性改变，PSC患者肠道菌群某些菌群丰富度也会产生相应变化。特别是韦荣球菌(Veillonella)、肠球菌(Enterococcus)和链球菌(Streptococcus)，其丰度显著升高。以上三种细菌均是有害菌，有研究表明，韦荣球菌可以通过肠道淋巴细胞进入肝脏。而肠球菌则是一种对万古霉素敏感的细菌，它可以通过分泌金属蛋白酶分解上皮钙黏蛋白破坏肠屏障[8]。

PSC伴有IBD(PSC-IBD)和不伴有IBD的PSC患者肠道菌群是否有差异目前仍有争议。有研究认为PSC与PSC-IBD间的菌群多样性并不存在显著差异，PSC患者菌群的改变与IBD的发生无关[6, 9]。但这些结论都建立在患者的粪便主要收集于IBD的缓解期，存在一定局限性。Bajer等[10]发现，PSC-IBD比PSC患者的菌群β-多样性下降更为明显。

二、肠道通透性的改变及菌群移位

肠道屏障是抵御肠道菌群进入肝脏的重要屏障，其主要有两部分组成：抗菌黏液层和肠上皮细胞间的紧密连接。一旦肠黏膜受损，细菌和相关代谢产物可以通过被破坏的肠黏膜屏障进入门静脉循环和肝脏[11]。已经有研究表明，当IBD处于静止状态时，肠道黏膜通透性上升，但通透性的程度与IBD的炎症程度并不相关。但是随着IBD患者接受治疗后，肠道黏膜通透性出现下降[12]。

考虑到PSC中有70%的患者会并发IBD，PSC-IBD患者肠道黏膜通透性的改变也是肠道微生态能够在PSC中起作用的重要条件。但研究表明，伴有IBD的PSC患者肠道黏膜通透性并未明显升高。对于PSC-IBD患者，IBD活动的严重程度与PSC病情也无相关性[13-15]。这与肠道黏膜通透性升高促进PSC进展相矛盾。但与此相反的是，在PSC患者接受肝移植后，结肠切除手术可以显著降低PSC复发的风险，提示了肠道屏障在其中的作用。因此，PSC-IBD肠道黏膜通透性具体的改变仍有待研究。

三、肠道微生态改变引起的肝脏及胆管炎症

肠道微生态调控PSC引起肝脏及胆管炎症的细胞，主要包括巨噬细胞和胆管细胞。特别是胆管细胞，其调控的免疫反应一直是PSC研究的热点。巨噬细胞和胆管细胞通过分泌细胞因子，促进胆管重塑和纤维化[16]。有研究表明，来源于PSC患者的原代胆管细胞会产生更多的免疫反应[16]。除此之外，Th17细胞在PSC中的作用也值得关注。Nakamoto等[17]研究发现，接受PSC患者粪菌移植的PSC-IBD模型小鼠，其炎症和纤维化相关基因表达上升，Th17细胞在肝脏和肠道中的比例也明显上升。Katt等研究也发现类似结果，PSC患者胆汁中分离的细菌相对于正常人和原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者，可刺激外周血单核细胞(PBMC)分化出更多的Th1和Th17细胞，并进一步介导免疫反应[3]。

除了肝脏中巨噬细胞和胆管细胞调控的免疫反应，肠道来源的T细胞进入肝脏介导免疫反应也是重要的途径。在PSC中，肝脏会异常表达本身局限于肠道的内皮细胞粘附因子(如MAD-CAM-1、VAP-1)，这些粘附因子有助于白细胞通过肝窦内皮细胞促进炎症反应[18]。与这一研究类似，Adam等[19]研究表明，趋化因子受体在正常情况下聚集于肠道。但在PSC中，它会异常表达于肝脏，并通过肠肝循环诱导肠道淋巴细胞聚集于肝脏，促进炎症。PSC患者肠道淋巴细胞高于健康对照组。

肠道微生态除了通过肝脏和肠道的免疫细胞调控肝脏及胆管炎症，还会通过肠肝的胆汁酸循环调控炎症。正常情况下，肝脏会分泌初级胆汁酸，并通过胆管分泌至肠道。而肠道菌群可以将初级胆汁酸修饰为次级胆汁酸，通过FXR和TGR5介导的途径被重吸收进入肝脏。该过程促进抗菌肽的分泌和成纤维化细胞生长因子的产生。但在PSC肠道微生态紊乱的情况下，胆汁酸循环的平衡受到破坏并进一步导致多种炎症信号通路的激活，成为肠道微生态介导肝脏及胆管炎的重要方式之一[20]。

四、针对PSC患者肠道微生态紊乱的治疗策略

目前没有任何一款药物被证明可以延长PSC患者的无移植存活期。尽管亲水性胆汁酸熊去氧胆酸(UDCA)被广泛用于治疗PSC，但是对于UDCA能否显著延长PSC患者的中位生存率仍然存在争议[1]。针对PSC患者肠道微生态的药物则可能是另一种有效的治疗方式。目前针对肠道微生态的药物及治疗方式主要分为三种：抗生素、粪菌移植和益生菌。尽管这三种针对肠道微生态的机制并不明确，但主要都是通过改善PSC患者肠道微生态的紊乱，并减少肠道致病菌丰度进而影响PSC的进展。

抗生素的治疗主要包括万古霉素和甲硝唑。万古霉素可以降低PSC患者ALP 40%以上，高剂量的甲硝唑可以达到类似效果[1]。但这些研究都建立在小样本病例基础上，同时也只是把ALP水平降低作为主要临床终点，对于肝脏组织学的改变并未进行研究。考虑到抗生素的不良反应，对其临床应用持谨慎态度。

除了抗生素，粪菌移植也是重要的降低致病菌和提高益生菌丰度的手段。在6例接受粪菌移植的PSC患者中，有50%的患者肠道菌群分布度发生改变，并伴随ALP水平的降低。但同样存在着样本量过小和主要临床终点设置的问题。而对于益生菌，目前的研究认为益生菌并不能对PSC患者的血清学指标起到任何改善作用[1]。

肠道微生态调控PSC的研究仍然存在问题。首先，PSC患者肠道菌群的紊乱是否与PSC进展存在因果关系，是否因肠道菌群紊乱导致PSC的进展仍然存在争议；其次，目前绝大多数关于PSC患者肠道微生态的研究都会把正常人微生态作为对照，这样就难以区分PSC肠道菌群的紊乱是否独立于伴发的IBD引起的肠道微生态改变；肠道通透性增加经常被认为是致病途径中的一个关键环节，但目前的研究尚未证实。

目前认为，PSC患者肠道微生态的紊乱会导致肠道致病菌丰度升高，而相应的肠道黏膜屏障通透性改变又使得致病菌和代谢产物能进入肝脏，诱导巨噬细胞、胆管细胞和肠道来源的T细胞分泌炎症因子，激活肝脏免疫细胞，促进肝脏、胆管炎症和肝纤维化的进展。同时，肠道微生态紊乱也会导致正常的肠肝间胆汁酸循环破坏，并进一步导致肝脏炎症因子分泌，共同促进肝脏及胆管炎症。而针对该机制的治疗主要包括抗生素、粪菌移植和益生菌，但这些治疗方式只是在小样本量研究中进行，缺乏肝脏组织学改变的有力证据，需要更多的临床研究予以证实。