陶琦 许景芝 曹秀英 张金堂 唐林青 邹璐 赵莹（通讯作者）

（1 弥勒第一医院检验科 云南 弥勒 652339）

（2 弥勒第一医院神经内科 云南 弥勒 652339）

（3 富源县人民医院神经内科 云南 曲靖 655500）

（4 德宏州中医医院检验科 云南 瑞丽 678400）

（5 德宏州中医医院神经内科 云南 瑞丽 678400）

（6 昆明医科大学第二附属医院康复科 云南 昆明 650101）

高血压作为一种多基因特且是一种常见并日益严重的公共卫生问题，在世界范围内造成的早死人数与吸烟人数一样多[1]。原发性高血压是心肌梗死、脑卒中和肾功能衰竭的主要危险因素[2]；其患病率正在迅速上升，预计到2025 年，发病率将达到全球人口的29%[3]。大约30%的个体变异被认为是遗传决定的[4]。肾素-血管紧张素系统（RAS）在原发性高血压的发生发展中起着重要作用，ACE2 是RAS 的关键调控因子，它能将Ang Ⅰ转化为Ang 1-9，并将Ang Ⅱ降解为Ang 1-7。在人类中，ACE2 主要表达在心血管、肾脏和胃肠道组织中[5]。ACE2 的单核苷酸多态性（SNPs）在心血管疾病中起着重要作用，有几项研究集中在ACE2 单核苷酸与高血压的关系上[6]。高血压由于其高患病率和心血管疾病的相关风险，成为全球性的重大公共卫生挑战[7]。血压受多种因素的影响，导致血压个体间变异的重要因素是遗传学，遗传力估计在31%68%之间[8]；然而，影响血压的确切基因组机制在很大程度上是未知的。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过维持钠和水的稳态和血管张力在血压调节中发挥中心作用，RAAS 中如血管紧张素转换酶（ACE）的I/D 多态性、血管紧张素原（AGT）的M235T 多态性、血管紧张素II 1 型受体（AGTR1）的A1166C 多态性，醛固酮合成酶（CYP11B2）的C344T 与血压升高和肾钠排泄有关[9-10]。此外，基于基因的分析可以提供更多的统计能力，以检测常见变异对血压变化和高血压发病率的适度影响。分析原发性高血压患者的ACE、AGTR 基因多态性与贝那普利联合氨氯地平降压疗效的相关性；为临床原发性高血压的联合治疗提供参考。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取云南省多个医院2018 年5 月—2020 年5 月收治的258例原发性高血压患者作为研究对象，富源县人民医院89 例，楚雄州人民医院22 例，楚雄彝族自治州中医医院1 例，附一院4 例。附二院10 例，孟连县人民医院1 例，弥勒市第一医院125 例，弥勒市中医医院2 例，德宏州中医院4 例；总计258 例，筛选排除最终纳入202 例。其中男性130 例，女性72 例，平均年龄（60.26±14.12）。研究经各医院伦理委员会审议通过并签署知情同意书，均符合世界卫生组织/国际高血压协会（WHO/ISH）高血压防治指南的诊断，非同日测量坐位血压3 次取均值，坐位血压收缩压在140 ～179mmHg（18.7 ～23.9kPa）和（或）舒张压在90 ～109mmHg（12.0 ～14.5kPa）者入选[11]。纳入患者排除临床资料不全、脏器功能不全、继发性高血压者。

1.2 方法

（1）检测AGTR1、ACE 基因多态性：空腹抽取肘静脉血2ml，2%EDTA 抗凝，首先通过多重PCR，然后核酸质谱分析；进行基因型判断。

（2）治疗方法所有入选患者在治疗前都要停药7 天。在此期间，低盐低脂饮食可避免情绪激动和剧烈运动。如果血压＞180mmHg，恢复服药并退组。期间患者应制定合理的饮食计划，保持饮食中低盐和低脂，并进行适当的体育锻炼。苯磺酸氨氯地平片，5mg/片，5mg/天和贝那普利片，10mg/片，10 毫克/天服用；患者接受12 周的治疗。在治疗后的第4、8 和12 周测量患者的血压（包括每天早晨进行患者的血压自检），以了解血压达到标准率的效果，漏药情况和患者的用药依从性，通过沟通及时纠正患者的不良生活方式和用药方法。

（3）观察指标及疗效标准①测定治疗12 周前后平均坐位舒张压、平均坐位收缩压、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和醛固酮（ALD）浓度。②评价高血压的疗效，显著疗效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常范围，或舒张压下降≥20mmHg；有效：舒张压下降＜10mmHg，但已降至正常范围，或舒张压下降10 ～19mmHg，或收缩压＞30mmhg；无效：血压未达到上述有效标准。总有效率（%）=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3 统计学处理

统一培训参加测量的医务人员，对汞柱式血压计统一校正，计量资料以均数±标准差表示，基因型在不同组别分布用卡方检验，不同基因型问血压下降值的比较用方差分析，组间比较用q 检验，所有数据应用SPSS19.0 软件进行统计学处理，结果以P＜0.05 为具有显著性差异。

2.结果

2.1 各基因位点的频率分布

本次检测的202 例标本中抗高血压药物相关的AGTR1、ACE基因多态位点频率分布，见表1。

表1 202 例高血压患者的AGTR1 、ACE 基因多态性位点分布频率

2.2 各基因型组间治疗前后血压、Ang Ⅱ及ALD 水平变化比较

结果显示：不同基因型组间接受治疗后血压、Ang Ⅱ及ALD水平变化下降值有统计学差异（P＜0.05）。两两比较随项目不同各有高低，见表2。

表2 血压、Ang Ⅱ及ALD 水平治疗前后变化情况分析

2.3 各基因型组间治疗有效率比较

II 组、DD 组与ID 组间任意两组间高血压治疗效果比较有统计学差异（P＜0.05），而且依据平均秩次值判断，治疗效果：DD 组＞ID 组＞II 组，见表3；AA 组、CC 组与AC 组间任意两组间比较有统计学差异，而且依据平均秩次值判断，治疗效果：AA组＞AC 组（CC 型因为病人少未纳入统计），见表3。

表3 不同基因型组间高血压患者治疗效果比较

3.讨论

高血压控制不好可能导致许多疾病，如心脑血管疾病；它是冠心病和脑卒中的重要危险因素之一，严重影响患者的日常生活，给病人的心理带来负担，甚至造成生命危险。高血压病的发病机制更为复杂，单一药物治疗已不能满足血压达标的要求。原发性高血压的治疗原则应是控制血压，预防其他可逆性心血管疾病，并采用非药物和药物降压治疗方法。苯磺酸氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，本药阻断心肌细胞和血管平滑肌细胞膜上的钙通道，放松血管平滑肌和心肌，降低血压，改善心肌供氧，减轻心脏负荷。贝那普利是一种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，ACEI 药物的作用机制是抑制血管紧张素转换酶，阻断肾素-血管紧张素系统发挥其降压作用。可以减少缓激肽的总降解，提高缓激肽水平，安全性高，不会影响心率；它具有降低血压和通过降低血管周围阻力改善血管功能等临床效果[12]。研究表明贝那普利联合苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压患者能取得较为理想的疗效，能有效控制高血压，减少并发症的发生，提高患者的生活质量[13-14]。

个体化、个性化的治疗可以通过使用三步范式来实现：通过确定个别疾病的具体机制；通过识别疾病的具体患者；最后，通过定义个体原发性高血压疾病的精确的机械驱动治疗和预防策略[15]。贝那普利联合氨氯地平治疗原发性高血压与患者的ACE、AGTRI 基因多态性有关，不同基因型治疗效果存在差异；根据基因型可以更好地指导临床药物治疗。由于本研究收集的病例相对较少，还需要进行进一步验证ACE、AGTRI 基因多态性与原发性高血压药物联合治疗的相关性。