表观遗传学教学探讨

2020-02-22闫军辉袁晓君李平

科技创新导报 2020年26期

闫军辉袁晓君李平

摘要：表观遗传研究方兴未艾，大学生物专业相关的遗传学教学中会涉猎到表观遗传学的内容。本文结合表观遗传学教学实践和思考，从教学目标、教学内容、教学方法、教学过程和教学反思等方面，探讨表观遗传学的教学，提出启发式教学，通过情景式引入，经典案例再现，重点知识点剖析，引导学生学习和思考，提升学生自主学习和解决问题的能力。

关键词：本科生教学表观遗传学启发式教学教学设计

中图分类号：G642 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2020）09（b）-0227-03

Abstract：Epigenetics research is in the ascendant， and epigenetics will be involved in genetics teaching related to biology major in universities. Basing on the teaching practice and teaching reflection of epigenetics， this paper discusses the teaching of epigenetics from the aspects of teaching objectives， teaching contents， teaching methods， teaching process and teaching reflection. Through situational introduction， classic case representation， analysis of key knowledge points， we expect to improve students' ability to propose and solve problems independently after the heuristic method of teaching.

Key Words：Undergraduate teaching; Eepigenetics; Heuristic teaching; Teaching design

遠古时代的人类，在动植物选育的生产实践中已经出现了早期遗传学的思想萌芽，随着孟德尔遗传定律的发现，现代遗传学逐渐进入到我们的知识体系中，并在和物理、化学和数学等其他自然科学的交融中，形成了完整的理论体系。遗传学是生物相关专业教学、科研和生产实践的基础学科，方兴未艾的遗传学处于不断发展中，所以遗传学教学中的案例和理论也要与时俱进。兴起于1942年的表观遗传学，近年来发展迅速，已经成为构筑遗传学大厦的重要基石，广泛运用到农产品改良、疾病诊治和靶点药物开发中，很多高校都开设了表观遗传学相关课程[1-3]。笔者根据在遗传教学中的实践和思考，从教学目标、教学内容、教学方法、教学过程和教学反思等方面，探讨表观遗传学教学。

1 教学目标

在表观遗传学的教学中，我们从现象入手，讲授相关遗传学理论的萌芽、创立、发展、优势和局限性，引导学生了解和掌握相关概念，审视遗传现象、提出问题、大胆假设和科学论证，启发学生思考，辨析表观遗传学与其他遗传学的异同，通过分析案例，思考表观遗传作用机制及在生产实践中的应用，提升学生获取和处理知识的能力。

2 教学内容

（1）介绍表观遗传现象。列举表观遗传现象引出表观遗传学概念，例如同卵双胞胎后天发育出现差异，瑞典诺波顿地区孙子辈糖尿病等健康与祖父辈的饮食状况相关，存在常/异染色体质不同区域影响果蝇复眼颜色控制基因white表达等例子。

（2）简略介绍表观遗传学的发展。表观遗传学概念提出和发展。

（3）重点讲述经典表观遗传现象及调控机制。①染色质核小体概念②DNA的甲基化修饰和基因印记。③组蛋白修饰。④非编码ncRNA介导的基因沉默等。

（4）探讨表观遗传学的应用。应用于改良植物以及维持人类健康。

3 教学方法

上海大学前校长钱伟长先生指出：大学教学重在启发和引导学生思考，在讲授重大概念时，着重讲授概念的提出和发展，以及使用范围等，培养学生学习新知识的能力[4]。在表观遗传学教学中，我们理清知识结构脉络，找出知识点间异同和关联，勾勒出完整清晰的知识导图。在具体讲授中，由表观遗传现象出发，引出表观遗传概念，对遗传现象进行解释和求证，介绍经典案例并剖析表观遗传的机理，拓展思路延伸到遗传理论的应用上，通过层层递进和抽丝拨茧的理论讲解，结合启发式设问式教学，在交互式的研讨过程中，引导学生思考和学习，掌握理论知识，提升发现问题和解决问题的能力[5]。

4 教学过程

4.1 教学内容的引入

回顾经典遗传学的特点，向学生归纳孟德尔遗传、细胞质遗传和数量遗传等，都是在阐述基因和表型的关系，这些基因包括性状决定基因和表达调控相关基因，但是这些遗传学无法完美解释所有的遗传现象。举例子：（1）来源于同一受精卵的同卵双胞胎，基因组完全相同，共同生活在同一家庭环境中，外貌等表现出很多相似之处，但是随着他们的成长，某些地方却又有很大的不同。在此类比《孪生陌生人》的案例，提出外因是如何塑造表型的问题。（2）介绍营养状况的影响在代际之间可遗传的案例，Lars Bygren选取瑞典诺波顿地区1890、1905和1920年出生的三个人群，他们共同点是祖父母或者父母曾经在青春期（SGP，Slow Growth Period）经历过粮食供给的问题。研究发现孙子辈糖尿病等健康与祖父辈在青春期饮食状况相关，父亲在青春期食物缺乏导致儿子患有心血管病概率降低，但是祖父在青春期暴食提高孙子患有糖尿病的概率，在祖母和孙女之间也存在类似的结果，这些数据和研究说明个体生长发育过程中经受的环境影响，可以稳定地遗传给后代。（3）常/异染色体质中基因表达存在差异，举例果蝇复眼颜色控制基因white表达量差异，以及在植物转基因插入位点影响基因表达量的案例。总之归纳出来，以上遗传现象的背后都是DNA序列没有发生变化，但是表型却出现可遗传的差异，表明基因不是生物表型的全部宿命，引出表观遗传的概念。

4.2 描绘表观遗传学的发展脉络

首先介绍并重申表观遗传学的概念，即DNA序列不改变，基因功能发生了可遗传的变异。其次简略介绍表观遗传学萌芽和创立，包括Waddington在1942年提出的“epigenetics”的概念，Holliday和Riggs发现甲基化影响表观遗传的规律，以及表观遗传学研究的发展及理论体系的完善。

4.3 解析表观遗传现象并详解调控机制

（1）染色质核小体。复习常/异染色质的特点以及核小体的组成，着重介绍核小体上组蛋白八聚体（组蛋白H3、H4、HA和H2B），强调组蛋白和DNA的结合紧密程度影响基因表达，“紧密”不利于基因表达，“松散”有利于基因表达。表观修饰能够改变染色质的结构，常见的表观修饰有甲基化修饰和组蛋白上的修饰，另外非编码RNA也能影响基因表达。

（2）甲基化修饰和基因组印记。介绍孤雌和孤雄小鼠实验：正常的受精卵细胞核成分来自于双亲的配子细胞，引导学生思考，通过克隆技术替换受精卵中的雌/雄原核后，具有两套母本或者父本基因组的受精卵，是否能发育成正常的个体。通过实验证据告知学生：孤雌/孤雄受精卵无法发育成完整的个体。原因：来源父本和母本DNA序列存在不同的甲基化修饰（即基因组印记）。然后介绍作用机理：基因H19控制胚胎的大小和细胞的生长，父源H19因启动子序列大量甲基化修饰而不表达，母源因缺少甲基化修饰能正常表达，而孤雌/孤雄受精卵中H19由于非正常表达（超量/不表达）导致胚胎发育异常。同时举例克隆猴“中中”和“华华”的例子，阐述中国科学家成功的秘诀之一：向移植了体细胞核的卵细胞中，注射组蛋白去甲基化酶KDM4D抑制甲基化酶H3K9me3的活性，提高核移植技术的成功率。DNA甲基化是基因组印记的重要方式，甲基转移酶能将CpG的胞嘧啶转变为5甲基胞嘧啶，这种DNA的甲基化修饰抑制基因序列的转录，改变基因的表达。介绍甲基转移酶DNMT家族和去甲基化酶TET蛋白家族，强调印记基因世代传递的特点（甲基化重建和擦除）。

（3）组蛋白修饰。克隆猴“中中”和“华华”成功的另一个原因是：添加组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA，提高组蛋白乙酰化水平。然后讲解组蛋白修饰及发生的机制：组蛋白上具有正电荷的碱性氨基酸（精氨酸和赖氨酸等）与DNA结合，化学修饰改变这种结合的紧密程度（由“紧”变“松”），影响转录复合物与靶基因结合，调节转录活性。罗列主要的组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化和琥珀酰化等。简要介绍化学修饰后对组蛋白的影响，例如组蛋白乙酰化过程由组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）协调维持动态平衡，乙酰化修饰会中和组蛋白N末端结构域带有的正电荷，削弱组蛋白和DNA的结合;其他诸如组蛋白的甲基化、磷酸化和泛素化修饰都有类似改变组蛋白/DNA结合能力的功能，最终调节基因转录。总之，特异修饰酶和去组蛋白修饰酶共同调节维持组蛋白修饰的动态平衡，通过改变核小体的结构来影响基因转录和调控基因表达。

（4）非编码ncRNA介导的基因沉默。回顾RNA种类和基因工程中RNAi技术，解释后者的作用机制：双链RNA经过核酸酶Dicer加工产生siRNA，siRNA与RNA诱导沉默复合物结合，被RNA酶降解，达到抑制靶基因的效果。同样介绍miRNA的产生及其调控机制。

4.4 表观遗传学的应用

（1）用于疾病早期的临床诊断。举例胃肠癌的早期诊断，通过文献数据介绍胃肠癌发生过程中产生大量异常DNA甲基化，其标志物已成功用于早期胃肠癌诊治，比如基因SEPT9的甲基化修饰状态作为筛查和诊断结、直肠癌的重要指标等。（2）疾病的防治。列举文献数据，介绍癌症发病过程中会产生大量的组蛋白乙酰基化和去乙酰基化修饰，其标志物可以用于肿瘤检测，也可以通过调节表观遗传修饰防治肿瘤。例如抑制乙酰化酶的药物（如伏立诺他等），或者去乙酰化酶抑制剂丁酸盐，通过调节患者细胞中乙酰化防治肿瘤。（3）植物发育与育种的应用。回顾转座子Ac/Ds导致玉米籽粒变色的案例，引导学生思考，Ac/Ds大量随机的转座可能影响植物体存活，所以植物体体内的表观遗传修饰可以调节转座子Ac/Ds，比如甲基化转移酶H3K9me2等。另外列举类似案例，如月季花、甜瓜和水稻等，让学生意识到表观遗传的研究对探究植物生长发育和遗传育种都具有重要意义。

4.5 拓展阅读

为加强知识的掌握，拓展大学生视野，推荐科普类的《表观遗传学》（重庆大學出版社）和专业版的《表观遗传学》（科学出版社）;推荐相关文献深入了解表观遗传研究相关领域。

5 教学反思

启发式教学有助于学生在思考中学习，但是表观遗传学是一门实验性学科，如果教学过程中能同步开展一些相关实验课，从研究方法方面帮助学生理解和掌握相关的知识点，更有利于提升学生发现问题和解决问题的能力[6-8]。

参考文献

[1] 曹晓风，许瑞明.承续的魅力：令人着迷的表观遗传学[M].北京：科学出版社，2018.

[2] 孔宇，侯宪斌，关勇，等.遗传学实例分析教学模式探讨[J].现代化农业，2020，486（1）：29-30.

[3] 郭明欣，刘佳佳，张笑天，等.师范院校大学生遗传学实验教学改革与实践[J].科技视界，2020，298（4）：6-7.

[4] 钱伟长.教育和教学问题的思考[M].上海：上海大学出版社，2000.

[5] 纪兆林，朱峰，董京萍.普通植物病理学教学模式新探索和实践[J].科技创新导报，2019（15）：183-185.

[6] 战欣.如何提高专业课的课堂教学效果[J].科技创新导报，2019（14）：225-226.

[7] 兰涵旗，和希顺，陈雯莉.融美育于微生物学教学的实践与思考[J].微生物学通报，2020，47（4）：1268-1272.