刘晓娜，杜爱华，陈刚，王涛，王进

(航天中心医院1.Ⅰ期临床试验研究室；2.临床试验机构办公室，北京 100049)

早期临床试验中，除了细胞毒性抗肿瘤药物和绝大多数基因治疗类药物、蛋白、单克隆抗体、基因修饰的生物体等，这些由于药物本身的风险利益必须选择有目标疾病的患者为试验对象外，大多数还是以健康受试者作为研究对象，例如生物等效性试验、一致性评价研究、首次人体试验药物代谢研究、物料平衡试验等。以健康受试者为研究对象的优势是显而易见的，主要表现在健康人对试验药物的反应更趋于一致，混杂因素较少且更容易招募等[1]。但在实际操作及现场核查中，对健康受试者临床试验中不良事件(adverse events)的判断存在很多争议和质疑，尤其是客观指标，如生命体征、心电图数值和实验室指标的判定，很多临床型研究者可能会按照临床习惯进行有无临床意义的判断，尺度往往偏松，而试验的监查员、质控人员或核查人员可能会质疑研究者 “漏报”不良事件，这也造成“不良事件漏报”的比例在近年现场核查不合格项目中不断增加[2]。归其原因，目前我国尚未出台针对健康受试者早期临床试验不良事件的统一判断标准，试验方案中通常会采用不良事件通用术语评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)判定[3]，CTCAE系美国国立卫生研究院、国家癌症研究所发布，原用于肿瘤临床试验不良事件报告。CTCAE针对每个不良事件进行了严重程度的级别划分，其目的是为了更细致地了解剂量和不良反应之间的关系。用CTCAE标准判断在健康受试者中进行的非肿瘤药物临床试验是否合适，值得商榷，如何对以健康受试者为研究对象的早期临床试验不良事件判断进行规范，是本文探讨的重点。

1 不良事件的定义

人用药品注册技术要求国际技术协调会(international conference of harmonization，ICH)中《药物临床试验质量管理规范》(good clinical trial practice，GCP)对不良事件的定义为[4]：患者或临床试验受试者在使用一种药物之后出现的不良医学事件，但此医学事件和该治疗不一定存在因果关系，因此，一个不良事件可以是与使用药物在时间上相关的任何不利的和非预期的征象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病，不管其是否与药物有关。我国2003版GCP的定义[5]与ICH相似，指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但并不一定与治疗有因果关系。值得注意的是，无论哪种规则都明确规定不良事件是发生在接受药物之后，但是国内大多数试验方案都规定从签署知情同意书开始受试者在研究阶段出现的任何不利的医学事件都需要收集并记录，这就涉及三个容易混淆的概念：筛选失败，筛选期不良事件，给药后不良事件(treatment emergent adverse events，TEAE)[6]。筛选失败是指受试者在研究单位进行筛选检查，由于一项或多项不符合入选标准或符合排除标准未进入试验，筛选检查项目的异常不记录不良事件；筛选期不良事件是受试者在研究单位进行筛选检查合格，符合方案的入排标准准备进入试验，但从筛选结束到给药前的时间段内出现了不良的医学事件； TEAE是由欧州患者治疗创新研究院(European patients academy on therapeutic innovation，UPATI)最先提出的概念，是指在仅在治疗后出现或者原有的不良医学事件在治疗后强度或频率恶化。

2 不良事件涵盖的内容

早期试验方案中通常规定在试验过程中需对以下内容进行临床评估：任何受试者自行报告的不适，由研究者直接观察到的异常，生命体征、体格检查中任何的异常改变，心电图的异常改变，实验室检查的异常改变。对于创新药首次进行人体试验，在试验方案制订时还应考虑潜在风险、增加风险相关检查检测指标，完善风险处理预案，例如大分子生物制剂，可能需要加入肿瘤标志物等评估，对于临床前试验可能显示有心脏毒性的药物，需重点观察心脏方面的指标，必要时需进行全面QT研究(thorough QT study，TQT)或加强QT研究(concentration-QT study，C-QT)[7-8]。

3 不良事件的轨迹

临床试验中不良事件的轨迹通常包括以下几个阶段：发现-确认-记录-判断-上报-追踪。

3.1不良事件的发现 通常源于受试者的不适主诉、研究者对受试者的观察问诊及异常客观指标的发现，因此，从事临床试验的研究人员需要具备一定的医学素质和细致的观察能力，能够及时发现异常，但是并非所有异常都是不良事件，这时需要专业研究人员对异常进行临床意义的判断，即不良事件确认。

3.2不良事件的确认 不良事件的确认是不良事件轨迹里非常重要的环节，也是最容易发生争议和质疑的环节。首先需要明确的是不良事件的确认者必须是经过授权的有资质的临床医生，因为临床情况存在复杂性和多样性，没有经过临床思维训练的研究者不具备综合判断临床不良事件的资格和能力。一些研究机构让护士、药师或医药代表，甚至临床协调员进行医学判断是存在巨大隐患和风险的。当然，对不同级别的临床医生可以设定不同的操作权限，但不良事件的最后确认一定是研究单位中具有高级职称且经验丰富的研究医生。简单地说，不良事件确认就是对异常情况是否有临床意义进行判断，有临床意义表示确认不良事件，按不良事件轨迹继续后续环节，无临床意义表示虽有异常并非不良事件，无需后续流程。

不良事件的确认原则依据不良事件内容有所不同，主观指标由临床医生进行综合判断，客观指标(包括生命体征、心电图、化验指标等)首先根据方案规定进行判断，若方案中无明确规定，则需要按照各研究机构的标准操作规程(standard operating procedure，SOP)或针对各试验项目SOP进行判断。各研究机构判断客观指标是否具有临床意义的规定不尽相同，如对实验室指标的判定，有的中心要求严格按实验室指标正常值范围判定，高于正常值上限和低于正常值下限的均判断为有临床意义的异常，这样做的优点是界限明确无争议，缺点是过于严格，导致筛选期漏掉很多原本可以入组的受试者，使筛选失败率增加。同时在给药期有可能过度报告不良事件，造成不良事件枉报；还有一些研究中心研究者仅按照临床经验进行判定，一些重要指标异常于正常值范围多倍仍认为临床上没问题，判断为无临床意义，这种过松的判定无疑导致试验误纳率增加、不良事件漏报情况增加，使得整个临床试验中受试者的风险加大；当然，一些有经验的研究中心的SOP是经过认真思考和严格的科学和实践检验的，如对大多数指标(特殊试验特殊指标除外)规定一个正常值认可范围(通常为±10%～20%正常值)，在此范围内，当受试者不存在其他异常情况，研究医生可以判断该异常没有临床意义。

3.3不良事件的记录 在判断异常为有临床意义并确认不良事件后，研究者将在原始病历不良事件记录页中详细记录不良事件名称、不良事件描述、起止时间、严重程度、处理措施、对研究药物影响、转归、是否退出试验、是否为严重不良事件(serious adverse event，SAE)，是否上报等。不良事件名称需采用医学专业术语，优先使用医学诊断，多种症状、体征或异常指标，如能归纳成一个疾病则作为一个不良事件记录，如无法归纳成一个疾病，用异常项作为不良事件名称；一个异常症状或体征或实验室指标异常均单独记为一个不良事件记录；“不良事件记录页”的不良事件描述是总结性描述，需与原始病历中病程记录内容相符；不良事件起始时间通常指出现症状、异常体征或异常实验室指标(标本采集)时间，通常以不良事件痊愈、状态稳定、受试者失访、死亡等作为不良事件结束时间(或按方案规定)。

3.4不良事件的判断 包括不良事件的严重性、严重度、预期性和相关性判断，这几点也需要在“不良事件记录页”上进行记录。严重性是指发生不良事件是否属于SAE；严重度是指发生不良事件的严重程度分级，包括世界卫生组织(WHO)分级和CTCAE分级等，应注意在试验过程中如不良事件级别发生变化，通常记录不良事件的最高级别；预期性是指发生的不良事件是预期发生的还是非预期的。

3.5不良事件的上报 不良事件判断为SAE或可疑非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)时，则需按照2018年NMPA发布的《药物临床试验期间快速报告的标准和程序》规定快速上报[8]。

3.6不良事件的追踪 指对于确认不良事件进行追踪监测，直至解决/恢复、达到稳定状态或受试者失访。第五阶段已上报的SAE或SUSAR，需定期追踪。

4 国际上对健康受试者不良事件的判断讨论

CTCAE仍是国内目前最常用的判断标准，可能是由于CTCAE覆盖面最广，包含26个器官系统、近800个单项不良事件，更利于不良事件记录的规范化。但是研究者应清楚意识到CTCAE是为肿瘤药物设计，用CTCAE标准判断在健康受试者中进行的非肿瘤药物临床试验是否合适？如何对以健康受试者为研究对象的早期临床试验不良事件判断进行规范？不仅国内存在争议，目前国际上也无统一标准。

2010年在著名的TGN1412灾难性事件后，法国I期研究协作组(CPI)[9]根据多年的临床试验经验及数据分析和数次国际会议的讨论，发布了健康志愿者早期临床试验中药物的不良事件分级标准，并提出首次人体试验中剂量递增和停止规则。CPI将不良事件分为以下两大类：

第一类：事件(event)。指受试者的临床症状，关注事件对受试者日常活动的影响程度及事件发作频度和持续时间，以及是否需要采取医疗干预措施等。CPI不推荐健康人完全采用WHO的4级分级制和CTCAE标准中5级分级制，建议把事件分为3级，1级：对日常生活无影响；2级：干扰日常生活，除使用对乙酰氨基酚外无需其他治疗；3级：无法完成某些正常活动或需要治疗。

第二类：指征(finding)，指征通常为数值变量，包括生命体征、心电图、实验室检查等客观指标。CPI认为，临床上的疾病诊断标准同样适用于受试者，对于临床诊断不能覆盖的参数，推荐在健康志愿者中将医学正常值范围及个体变异结合起来综合考虑，即设定一个相对阈值，以便在临床试验中区分“异常值”是“自身变异-无临床意义”还是“有临床意义”。医学正常值范围应参考临床试验中心的标准；将医学正常值范围及个体变异结合起来综合考虑设定的相对阈值，即自身变异但无临床意义的指标范围(通常为±10%～20%医学正常值范围)可参考各临床试验中心的规定。CPI将正常医学参考值范围和自身变异-无临床意义结合起来的判断方法，减少自身变异导致的无临床意义报告的数量，更适用于健康人群的I期临床试验。

总之，无论是实际操作的研究者还是进行检查核查的监管部门，都迫切要求对以健康受试者为研究对象的早期临床试验不良事件判断进行规范，国内各大医院、机构、部门也在着手开展进行此项有意义的工作。