朱着，梁月琴

(昆明市延安医院药学部，昆明 650051)

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)又称为硬皮病，是一种局限性或弥散性的皮肤增厚，伴有组织纤维化、自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病。根据皮肤受累程度分为：局限性-皮肤型系统性硬化症(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和弥漫性-皮肤型系统性硬化症(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)[1]，lcSSc严重皮肤受累者可考虑采用口服糖皮质激素治疗。但糖皮质激素会导致高血压、类固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)、骨质疏松、消化性溃疡、电解质紊乱等诸多不良反应[2]。笔者在本文通过1例因硬皮病长期服用糖皮质激素导致SDM和糖皮质激素诱发骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的患者，探讨和分析治疗方案调整以及药学监护，避免药物不良反应，为临床药师对SDM以及GIOP患者的用药及监护提供参考。报道如下。

1 病例概况

患者，女，66岁，身高160 cm，体质量57 kg，体质量指数(BMI)：22.27 kg·(m2)-1。因“消瘦伴周身无力2个月，反复低血糖1个月余”入院。2018年9月测空腹血糖6.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖13.0 mmol·L-1，无明显口干、多饮、多尿等症状，外院诊断为“糖尿病”，口服瑞格列奈片1.0 g，tid。2018年10月多次出现心慌、冷汗等症状，自测空腹指尖血糖最低值2.8 mmol·L-1，停用瑞格列奈。2018年11月5日8：00再次出现低血糖症状，测指尖血糖3.4 mmol·L-1，为进一步明确低血糖的原因，当天下午收入内分泌科。既往病史：硬皮病20余年，长期口服糖皮质激素，现口服醋酸泼尼松10 mg，qd；原发性高血压12年，服用苯磺酸氨氯地平5 mg，qd，血压控制在约140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；8年前因骨盆骨折手术治疗。

入院体检，体温36.7 ℃，脉搏88次·min-1，呼吸18次·min-1，血压156/75 mmHg，神志清醒，查体合作。无满月脸、水牛背、多血质、痤疮、紫纹。甲状腺未触及，无压痛、振颤、血管杂音。胸廓无畸形，胸骨压痛阳性、胸廓挤压痛阳性。双下肢局限性皮肤硬斑。

实验室检查，血常规检查：血红蛋白108 g·L-1、红细胞计数3.35×1012·L-1、红细胞压积0.306、白细胞计数9.57×109·L-1、中性粒细胞百分比59.9%、血小板计数147×109·L-1。电解质：无机磷0.96 mmol·L-1、钾2.42 mmol·L-1、血钙1.15 mmol·L-1。肝、肾功能以及甲状腺功能正常。血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00)4.48 pmol·L-1、血清皮质醇(8：00)428.55 nmol·L-1。血清胰岛素2.64 mU·L-1、血清C-肽4.77 ng·mL-1。血清生长激素2.89 μg·L-1。全血糖化血红蛋白(HbAlc)5.2%。骨转换指标：骨钙素9.81 ng·mL-1、25-羟基维生素D19.9 ng·mL-1、β-胶原降解产物测定0.450 ng·mL-1。骨密度检查示T值评分-2.8，为骨质疏松，骨折危险性高。诊断：①低血糖；②SDM；③高血压病；④GIOP；⑤硬皮病。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后予醋酸泼尼松片10 mg，口服，每天1次，治疗硬皮病，静脉滴注10%葡萄糖注射液纠正低血糖，口服10%氯化钾注射液(20 mL，tid)补钾、苯磺酸氨氯地平(5 mg，qd)降压等治疗，监测血糖、血压、电解质等，嘱患者自我监测是否出现胃肠道不适。第2天低血糖纠正，但食欲欠佳，少量进食，继续静脉滴注10%葡萄糖注射液，血糖波动在5.2～12.8 mmol·L-1。患者自觉胸部疼痛，不排除继发性骨折，请胸外科会诊。第3天患者仍诉胸骨痛明显，未见明显肋骨骨折征象，予皮下注射鲑降钙素(50 U，qd)缓解疼痛。复查电解质，血钾3.84 mmol·L-1，减少补钾剂量，10%氯化钾注射液调整为10 mL，tid。患者仍进食少，暂时不予降糖药物，动态监测血糖，血糖控制不佳时可考虑给予口服降糖药。同时，临床药师建议醋酸泼尼松片减至7.5 mg，qd，并拟逐渐停药，医师采纳建议。第6天骨痛缓解，停用鲑鱼降钙素，临床药师建议静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，同时补充碳酸钙D3片600 mg，qd，骨化三醇胶丸0.25 μg，qd，医师采纳建议。治疗过程中重点监护唑来膦酸相关一过性发热等不良反应以及血钙、血磷以及肌酐水平。第8天患者病情稳定出院，1年后再评估骨折风险，监测BMD及骨转换指标。住院期间双下肢皮肤硬斑无扩大，血糖波动在4.9～12.8 mmol·L-1，血压波动在(110～130)/(70～90) mmHg，血钾由2.42 mmol·L-1升至3.86 mmol·L-1，无药物不良反应。

3 讨论

3.1硬皮病的治疗 根据《糖皮质激素治疗免疫相关性皮肤病专家共识》(2018年)[3]，lcSSc严重皮肤受累的患者可考虑采用口服糖皮质激素。成人应用甲泼尼龙0.5～1 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐渐减量，而dcSSc不推荐糖皮质激素治疗。患者诊断为lcSSc，应用醋酸泼尼松片治疗是合理的，但是20余年未进行剂量调整，并出现血糖及血压升高、骨质疏松、电解质紊乱等诸多不良反应，所以临床药师建议调整治疗方案，减少醋酸泼尼松剂量，并拟逐渐停药，同时针对不良反应采取控制血糖、血压、补钾、补钙等对症治疗。

3.2SDM的治疗 SDM 是一种体内糖皮质激素过多引起的糖代谢障碍，主要机制包括β细胞功能受损以及胰岛素抵抗。国外研究显示每天服用单剂量糖皮质激素，高血糖一般从早上持续到晚上，夜间和清晨有低血糖的风险[4]。国内对SDM患者进行动态血糖监测，发现以午餐后至睡前血糖升高为主，易出现空腹低血糖[5]。同时根据指南，对于SDM患者，血糖控制目标为：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，HbA1c<7%，允许患者血糖在4～12 mmol·L-1波动[4，6]。患者血糖情况与文献报道相符合，住院期间空腹血糖4.9～6.2 mmol·L-1，餐后血糖8.8～12.8 mmol·L-1，基本达标。

根据英国《高血糖症和类固醇(糖皮质激素)治疗指南》(2014年)[4]，每日服用单次糖皮质激素的患者，推荐选用格列齐特，吡格列酮等口服药物，或者胰岛素治疗。目前尚无证据支持二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂用于SDM的治疗。《中国2型糖尿病防治指南》(2017年)[6]认为既往无糖尿病史且服用小剂量糖皮质激素的患者，或空腹血糖<11.1 mmol·L-1，可考虑使用口服降糖药物，空腹血糖≥11.1 mmol·L-1患者应首选胰岛素治疗。患者目前每天服用单剂量糖皮质激素，且空腹血糖<11.1 mmol·L-1，所以建议必要时选择口服降糖药物治疗。

SDM的发病率不断上升，且与糖皮质激素使用的剂量和时间呈明显正相关性[7]。其以午餐后至睡前血糖升高为主，监测空腹血糖容易出现漏诊，所以在使用糖皮质激素过程中应监测空腹和餐后血糖，出现异常时及时干预，尤其需要警惕凌晨低血糖，特别是低血糖昏迷。

3.3GIOP的治疗 GIOP的临床表现与原发性骨质疏松基本相同，早期无明显症状，骨折后经X线或骨密度检查才发现骨质疏松。根据《2017年美国风湿病学会糖皮质激素诱发的骨质疏松症防治指南》[8]，服用糖皮质激素治疗的患者，应进行10年骨折风险评估。40岁以上成年人，同时伴有中至高骨折风险，指南建议在补充钙剂和维生素D外，口服双膦酸盐治疗。不宜口服双膦酸盐者，可优先次序选择静脉滴注双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗等药物治疗。钙剂和维生素D推荐每天摄入量800～1000 mg和600～800 U。维生素D有普通维生素D、活性维生素D，后者更适合老年人，且具有免疫调节和抗跌倒作用。活性维生素D包括骨化三醇和α-骨化醇，其中骨化三醇不需经肝脏和肾脏代谢即有活性[9]。双膦酸盐是治疗GIOP的一线用药，对于中、高骨折风险的人群，可显著提高患者腰椎和股骨近端的骨量，降低椎体骨折发生率[10]。

患者为老年女性(已绝经)，既往有OP性骨折，同时伴有髋或脊椎BMD T值≤-2.5，属于高骨折风险人群。故在患者胸骨痛缓解后，临床药师建议停用鲑鱼降钙素，给予碳酸钙D3片、骨化三醇胶丸及双磷酸盐。患者拒绝口服双磷酸盐，而选择静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，每年1次，连续3年。治疗过程中需监护患者是否出现一过性发热、肌肉关节疼痛等流感样症状，这些症状一般3 d内可自行缓解，必要时可用非甾体类解热镇痛药对症处理。此外，有研究表明双膦酸盐可能会引起下颌骨坏死，患者暂无使用禁忌，如需进行复杂侵入性口腔手术，建议在停用双膦酸盐治疗3～6个月后;术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。

糖皮质激素没有安全阈值，骨折风险与糖皮质激素的剂量和时间相关。应用大剂量糖皮质激素者，骨量丢失更显著，初始3个月内骨密度下降迅速，6个月达高峰[10]。研究显示我国上海和浙江地区在风湿免疫病人群中，GIOP患病率达39.0%[11]。故所有持续使用糖皮质激素的患者，均有必要进行10年骨折风险评估，给予钙剂、维生素D等的防治。