惠权斌，宋军妹，刘 鑫，杨 阳，唐春娟(陕西省宝鸡市人民医院药剂科，陕西宝鸡 721000)

1985年，美国疼痛学会将疼痛列为继心率、血压、脉搏和呼吸之后的第5大生命体征，疼痛越来越受到临床的重视和关注[1]。疼痛是癌症患者常见的症状,尤其是晚期癌症患者，如果癌痛得不到缓解，可使患者产生焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者的日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量[2]。重视癌痛的全程、全方位管理，有助于改善癌症患者的生存及预后。临床药师作为药物治疗团队的一员，通过参与癌痛治疗，从药学角度优化药物治疗方案，发现潜在用药风险，预防药品不良反应(ADRs)的发生，改善患者的药物治疗效果，保障临床用药安全、有效、经济。本文就作者参与的几例癌痛药学监护病例，探讨临床药师参与癌痛治疗的作用及开展相关工作的切入点。

1 病例介绍及临床药师参与相关工作的切入点

1.1 病例1

1.1.1 病例资料 患者，男，65岁，因“肺癌已行化疗1周期，进一步治疗”入住陕西省宝鸡市人民医院。患者于入院前2个月自觉左肩背部持续钝性疼痛，自行服用止痛药治疗，后疼痛逐渐加剧，改服氨酚羟考酮片(含羟考酮5 mg、对乙酰氨基酚325 mg)1片，q6 h，po。1个月前左颈部出现一肿物，经相关检查明确诊断为左肺腺癌，cT4N3M1 Ⅳ期，乙肝两对半检查示：乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性，乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性，乙型肝炎病毒(HBV)DNA<500 U/ml，肝功能正常。遂于1个月前行DP方案(多西他赛+顺铂)化疗一周期，此次入院复查肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)62.4 U/L，门冬氨酸转氨酶(AST)52.5 U/L；HBV DNA 8.38×106U/ml。患者诉疼痛加剧，影响夜间休息，入院后停用氨酚羟考酮片，改用硫酸吗啡缓释片(30 mg，q12 h，po)，患者疼痛缓解，疼痛数字分级法(NRS)评分由6分降至2分。配合恩替卡韦片抗病毒治疗，患者肝功能好转并出院。

1.1.2 关注点及分析 针对该患者应主要关注氨酚羟考酮的用量及对乙酰氨基酚的肝毒性。患者入院行相关检查发现转氨酶轻度升高，HBV DNA明显升高，结合患者有乙型肝炎病史且行化疗，多西他赛治疗期间使用大剂量激素(地塞米松片16 mg/d，po，共3 d)预防液体潴留，考虑患者因化疗导致HBV再激活，转氨酶升高，及时给予恩替卡韦片抗病毒治疗。HBV再激活可引起患者肝功能恶化，甚至肝衰竭，导致化疗延迟或提前终止，严重影响患者预后。根据文献报道，药物性肝损伤(DILI)中36%由非甾体类抗炎药引起，其中又以对乙酰氨基酚多见[3]。氨酚羟考酮片中含对乙酰氨基酚325 mg，该患者服用氨酚羟考酮片期间转氨酶升高，根据ADRs因果关系评定法评价该ADRs与氨酚羟考酮片的相关性为“可能”。该患者目前疼痛控制不佳，夜间睡眠欠佳，NRS评分为6分，止痛药剂量需增加25%～50%。该患者目前对乙酰氨基酚总剂量为1.3 g/d，剂量增加25%为1.56 g/d，而对乙酰氨基酚最大限制剂量为1.5 g/d[4]。此外，氨酚羟考酮片为短效阿片类药物[1]，而癌痛维持用药建议是在长效阿片类药物的基础上加用短效阿片类药物[4]，综合考虑患者HBV再激活、氨酚羟考酮片中对乙酰氨基酚可能的肝毒性，结合该患者疼痛性质为躯体痛，调整镇痛药为硫酸吗啡缓释片。患者疼痛得到有效控制，同时密切监测肝功能、病毒标志物和HBV DNA载量，均逐渐好转。

1.2 病例2

1.2.1 病例资料 患者，男，60岁，因“腰背部疼痛伴左下肢放射痛2个月”入院。患者于入院前2个月无明显诱因出现腰背部疼痛，可忍受，休息后减轻，行走后加重。患者未予重视，亦未接受任何诊治，后症状进一步加重，伴左下肢放射痛。行腰椎MRI示：胸、腰、骶椎多椎体信号异常，L3、L4椎体轻度压缩，L3水平椎管狭窄，多考虑为恶性肿瘤骨转移。PET-CT示：左上肺癌并肺内、淋巴结、肝脏、骨广泛转移(T4N3M1)。入院6 d前给予唑来膦酸治疗肿瘤骨转移引起的骨痛。入院诊断：小细胞肺癌，T4N3M1 Ⅳ期，多发骨转移、肝转移、脑转移。入院后患者诉左膝疼痛难忍，NRS评分为8分，遂给予盐酸羟考酮缓释片10 mg，q12 h，po，行剂量滴定，盐酸吗啡片5 mg，prn，po处理爆发痛。患者诉频繁恶心，给予甲氧氯普胺片口服，次日NRS评分为7分，调整盐酸羟考酮缓释片剂量为20 mg，q12 h，po，剂量滴定，备盐酸吗啡片10 mg，prn，po处理爆发痛。患者诉恶心未减轻，呕吐1次，第3天NRS评分为3分，但是患者不能忍受恶心、呕吐，坚决不使用口服止痛药治疗。结合前1 d服用盐酸吗啡片3次共计30 mg，给予芬太尼透皮贴8.4 mg(4.2 mg/贴，2帖)外用，3 d 1次，期间动态评估患者NRS评分均<3分，恶心明显减轻，未再次呕吐，患者疼痛控制可。

1.2.2 关注点及分析 该患者药学服务的关注点为口服制剂用于直肠给药的安全性及有效性问题。阿片类药物耐受患者是指使用大于或等于以下剂量药物者：口服吗啡60 mg/d，芬太尼透皮贴剂25 μg/h，口服羟考酮30 mg/d，口服氢吗啡酮8 mg/d，口服羟吗啡酮25 mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1周或更长时间[2]。该患者是未使用过阿片类药物的重度疼痛患者，近期疼痛稳定，使用阿片类药物缓释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物用于治疗爆发性疼痛。患者采用盐酸羟考酮缓释片剂量滴定，2 d后疼痛有效控制。当患者因不能耐受消化道反应需调整用药时，医师拟用盐酸羟考酮缓释片直肠给药。与口服给药相比，药物经直肠给药后一方面能够被直肠下静脉和肛门静脉直接吸收进入体循环，避免了肝脏的首过效应，提高了血药浓度，同时也减轻了药物对胃肠道的刺激。但是另一方面直肠的吸收面积小，吸收率低，难以达到有效血药浓度。而阿片类药物安全性与剂量相关，目前直肠给药与口服给药的剂量换算关系尚不明确，国内研究显示羟考酮缓释片采用这两种方式给药其止痛效果有差异[5]，因此临床药师不建议直肠给药。医师采纳临床药师的建议，通过剂量换算调整为芬太尼透皮贴，给药2 d后，患者诉恶心、呕吐症状有所缓解，疼痛控制可，NRS评分为2～3分，无爆发痛出现。

1.3 病例3

1.3.1 病例资料 患者，男，51岁，2年前因直肠癌行直肠癌切除术并造口术，术后诊断为浸润溃疡型直肠癌，pT3N1M0 ⅢB期，术后行奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙(FOLFOX)方案化疗6周期，之后未规范治疗，1年后复查提示肝转移，2次行肝动脉灌注化疗栓塞术，之后服用盐酸羟考酮缓释片20 mg，q12 h止痛治疗，至今半年余。现患者饮食纳差，肛门局部疼痛加剧，复查提示直肠癌局部复发、肺转移，入院后NRS评分为6分，调整羟考酮缓释片为30 mg，q12 h，po，患者疼痛缓解，但诉呕吐频繁，偶将药物吐出，改用芬太尼透皮贴4.2 mg，q72 h外用，同时给予羟考酮缓释片30 mg 口服1次，3 d后NRS评分为4～5分，考虑止痛药物剂量不足，给予吗啡注射液5 mg/次控制爆发痛，次日将吗啡注射液使用剂量换算为芬太尼透皮贴，总剂量为6.3 mg(4.2 mg+2.1 mg)，q72 h。由于本院芬太尼透皮贴仅有4.2 mg/贴规格，通过将4.2 mg/贴的贴剂贴膜对称折叠，用医用胶带固定，获得所需的2.1 mg剂量。之后患者NRS评分为2～3分，无爆发痛发生，无恶心、呕吐。

1.3.2 关注点及分析 该患者药学服务的关注点为芬太尼透皮贴半剂量用药问题。芬太尼透皮贴由于其制剂的独特性，血药浓度一般在10～12 h才能达到系统性的镇痛效果，因此在药物转换时，医师采纳临床药师的建议，在使用芬太尼透皮贴的同时联合羟考酮缓释片30 mg 1剂。芬太尼透皮贴为骨架扩散型制剂，以聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜作为背衬膜，其上为内含芬太尼的聚丙烯酸盐胶黏层，胶黏层上覆盖硅化氟碳聚酯膜。芬太尼分散、溶解在聚丙烯酸盐胶黏层内，可持续释放芬太尼，由聚合物骨架控制药物的释放，药物直接接触皮肤，具有起效快、皮肤耐受性、黏合性、舒适度好等优点，患者更易接受[6]。根据剂量滴定原则，该患者应使用6.3 mg透皮贴，而目前本院仅有4.2 mg/贴规格可供选择，医师考虑将贴剂剪开取一半使用，药师认为若将芬太尼透皮贴剪开则破坏了其结构完整性，在一定程度上影响了药物的释放，前期速释会增加毒副作用，后期剂量过低达不到预期的疼痛控制效果。药品说明书亦明确规定不可切割贴剂。根据芬太尼透皮贴药品说明书中规格与贴剂表面积关系(2.1 mg/贴表面积5.25 cm2，4.2 mg/贴表面积10.5 cm2，8.4 mg/贴表面积21 cm2)可知，芬太尼透皮贴的吸收率与皮肤接触面积大致呈正比[7]，将贴膜与皮肤的接触面积缩小一半即可。医师采纳药师建议，通过将贴膜对称折叠，并用医用胶带固定，得到所需剂量。

1.4 病例4

1.4.1 病例资料 患者，女，44岁，半年前因左侧乳腺肿物行穿刺活检术，病理示浸润性导管癌，MRI检查提示双侧大脑及小脑多发占位，考虑转移灶。全身骨扫描及腰椎CT提示：L2骨转移癌。现已行TAC方案(多西他赛+多柔比星+环磷酰胺)化疗4周期，唑来膦酸治疗2个月，此次入院患者诉腰部疼痛，站立时加重，平躺时减轻，NRS评分为8分，生化检查示：总胆红素(TBIL)25.6 μmol/L，直接胆红素(DBIL)11.2 μmol/L，间接胆红素(IBIL)14.4 μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)38 U/L， ALT 112 U/L， AST 148 U/L，白蛋白26 g/L。入院后询问患者近期用药情况，诉服用中药调理近1个月，具体成分不明，嘱停服中药，给予硫酸吗啡缓释片20 mg，q12 h，po，备用盐酸吗啡片10 mg控制爆发痛，疼痛缓解不明显。第2天继续剂量滴定，根据第1天用量调整为硫酸吗啡缓释片30 mg，q12 h，po，疼痛基本控制，NRS稳定在0～3分。第4天患者皮肤、巩膜黄染。实验室检查： TBIL 46.7 μmol/L， DBIL 26.4 μmol/L， IBIL 20.3 μmol/L，γ-GT 42 U/L，ALT 218 U/L，AST 354 U/L，给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽保肝治疗，第7天皮肤、巩膜黄染症状明显，有嗜睡表现，复查TBIL 94.2 μmol/L， DBIL 63.4 μmol/L， IBIL 30.8 μmol/L，γ-GT 51 U/L，ALT 314 U/L，AST 756 U/L。服用最后一剂硫酸吗啡缓释片后停药，同时给予芬太尼透皮贴4.2 mg，q72 h。患者疼痛控制可，NRS稳定在1～3分。第8天患者精神状态好转，第10天皮肤、巩膜黄染减轻，复查TBIL 48.3 μmol/L，DBIL 31.9 μmol/L，IBIL 16.4 μmol/L，γ-GT 25 U/L，ALT 72 U/L，AST 103 U/L，患者疼痛控制满意，NRS稳定在0～3分，第12天复查肝功能正常，患者出院，继续外敷芬太尼透皮贴，4.2 mg/贴，q72 h止痛治疗。

1.4.2 关注点及分析 该患者药学服务关注点为肝功能不全人群的药物选择。吗啡为纯阿片受体激动剂，口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度为25%，吸收后有1/3与血浆蛋白结合。吗啡在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)具有药理活性，且活性比吗啡强[8]。在肝功能不全患者中，由于肝脏代谢能力下降，首关消除效应下降，生物利用度升高，而吗啡的镇痛作用很大程度上是通过M6G实现的，肝功能不全的患者因其肝脏不能及时将吗啡转化为M6G，吗啡的首次剂量往往需要增加，进一步增加了吗啡毒副反应发生率。该患者入院时轻度肝功能不全，考虑为中药导致的药物性肝损伤，停用可疑中药，同时给予硫酸吗啡缓释片止痛治疗。治疗过程中患者出现胆红素、转氨酶升高，根据ADRs因果关系评定法，该ADRs与硫酸吗啡缓释片的相关性为“很可能”。患者出现嗜睡表现，考虑为肝功能不全导致吗啡不能有效代谢，从而蓄积导致患者嗜睡。临床药师建议改用芬太尼透皮贴。该药经皮肤吸收后，72 h绝对生物利用度可达92%，84%的原药可以与血浆蛋白结合。大部分芬太尼在肝内代谢，代谢产物正芬太尼无生物活性。芬太尼约75%以代谢产物形式、约10%以原形经尿排泄，约9%以代谢产物形式经粪便排出。有文献报道指出，芬太尼的药动学在肝功能不全患者中的改变并不显著，可能是肝功能不全甚至严重受损患者的最佳选择[9]。医师采纳临床药师建议，换用芬太尼透皮贴后患者上述症状消失，疼痛控制满意。

2 讨 论

癌痛是中晚期癌症患者的常见症状之一，强阿片类药物是癌痛治疗的基石，但是我国依然存在患者对癌痛治疗不满意、医务人员对阿片类药物使用有顾虑、临床个体化用药水平不高的情况[10]。国家卫生部于2011年启动“癌痛规范化治疗示范病房”评审工作，明确要求临床药师负责癌痛镇痛药物用药指导。临床药师作为癌痛规范化治疗团队中的一员，应该充分发挥专业特长，弥补医师和护理人员药学专业知识短板，积极深入临床，参与到药物治疗环节。本文介绍了临床药师参与治疗的4例临床病例，分别从ADRs监测及药物治疗方案调整、改变药物给药途径、透皮贴剂半剂量使用问题、特殊病理生理状态患者用药安全监护等细节方面提出建议，主要包括：(1)针对乙型肝炎患者化疗导致的HBV再激活的药学监护，针对该患者避免使用容易导致肝损伤的非甾体类抗炎药，及时给与抗HBV治疗及长效强阿片类药物治疗。(2)针对消化道反应严重，不能耐受口服给药的患者，由于口服给药与肠道给药的药动学差异明显，药物剂量换算关系不明确，药师不建议口服剂型用于直肠给药，建议采用芬太尼透皮贴剂治疗。(3)针对临床需要使用小剂量芬太尼透皮贴剂(2.1 mg)，药师结合制剂学知识，不建议医师剪开贴剂，给出将剂量减半的方法。(4)针对肝功能不全的患者，根据阿片类药物药动学差异，药师建议使用受肝功能影响小的芬太尼透皮贴治疗。

总之，临床药师利用药学专业知识的优势，参与到药物治疗方案制订过程中，通过临床实践，可以为癌痛患者提供个体化治疗方案，提高药物疗效，保障患者用药安全。