王亚菲，赵永健，赵 全，梁彦辉，孙 健

(南开大学附属医院天津市第四医院烧伤科，天津 300222)

病理性瘢痕给大多数儿童和青少年患者带来很大困扰。首先瘢痕不仅影响美观，而且会导致一系列并发症，包括多毛症、多汗症、疼痛、瘙痒，触觉异常，功能障碍等。除了生理方面，瘢痕还会引起心理学、社会学方面的问题。瘢痕形成原本是创面修复的重要生理过程，但过度增生则成为病理过程，是创伤外科的重要并发症[1]。专家们依据组织病理学和临床形态学对瘢痕进行了很多种分类，用于指导临床治疗。近年来，瘢痕治疗理念不断更新，正逐步向兼顾改善功能和容貌、促使回归家庭和社会的综合治疗体系方向转变。全球每年约1亿人口会因各种原因形成瘢痕，在这个巨大的人群中，约1 500万人会形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，其中大约70%是儿童[2]。但仍没有针对儿童、青少年这类特殊人群的治疗标准，大多仍旧依据成人标准去推演。在过去几十年中儿童严重烧伤的治愈率大幅提高，也因此产生了大量因瘢痕导致的功能障碍和外形的毁损。鉴于儿童和青少年瘢痕的高发病率和不良预后，医生需要进一步提高认识，重视这类患者的瘢痕治疗，使治疗尽可能达到瘢痕最小化、减少并发症、功能保留和美容效果最大化改善。一些新的治疗手段为这个特殊人群的瘢痕治疗提供了新的希望，如自体脂肪移植、激光治疗等。文章收集、总结了一些国内外最新的适用于儿童和青少年的瘢痕治疗方法，为这个特殊人群的瘢痕治疗提供依据。

1 瘢痕组织病理学

病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其组织学特点为大量成纤维细胞增生、细胞外基质中胶原蛋白过量沉积、胶原纤维排列紊乱。增生性瘢痕通常在伤后4～8周开始出现，局限于损伤部位，高出皮表。而瘢痕疙瘩则可能在受伤几年后出现，明显高出皮表，并超出受伤部位，具有一定的侵袭性。黄种人和黑种人中瘢痕疙瘩发病率达4%～16%，10～30岁为好发年龄，而白种人发病率则较低[3]。除了形态学表现不同，两者在组织病理学方面也有明显差异，瘢痕疙瘩表现为过度的胶原蛋白增生，Ⅰ型相对Ⅲ型胶原蛋白的比例升高[4]。瘢痕疙瘩的形成还与家族性瘢痕体质、高免疫球蛋白E综合征、A型血、青春期、孕期相关[5]。

2 症状与体征

在重建期和成熟期，由于局部毛细血管网的增生，瘢痕呈现为红色。局部黑色素细胞的聚集、过度的黑色素分泌可导致瘢痕色素沉着。瘢痕局部的瘙痒、疼痛、感觉过敏、感觉迟钝会明显影响日常生活和睡眠。局部摩擦、炎性反应、刺激神经末梢、局部内啡肽高水平等因素可以使上述症状加重[6]。瘢痕还会引起多汗症或少汗症，从而加重局部的刺激，瘢痕也变得更加脆弱。这些刺激因素也会干扰瘢痕康复。

对于严重烧伤和创伤的创面，瘢痕成熟的过程中形成的挛缩危害更大。瘢痕挛缩带来的运动功能障碍会显著威胁局部功能和生活质量。挛缩发生在面部区域，不仅影响功能，还会带来美容的问题，如眼睑和嘴唇[7]。依据其导致功能障碍的程度瘢痕挛缩被系统分级并应用于诊疗指南。这些分类标准对于新生儿尤其重要，因为挛缩会影响儿童的生长发育和功能发展。

3 社会心理学影响

在儿童瘢痕患者的治疗过程中，瘢痕带来的心理学和社会学影响往往是被低估的。瘢痕的临床分期和分类与瘢痕带给患儿的社会心理学方面的负担并无相关性[8]。相比较而言，瘢痕的部位，患者对瘢痕严重程度的主观感受，个人性格等造成的影响更为显著。间接方面，周围人群对瘢痕患者的排斥和歧视行为也产生重要影响，包括不礼貌举动、凝视、受惊吓表情、躲避、粗鲁的评论、戏弄等，这样的行为会导致患者出现孤僻、沮丧、焦虑、社交抵触，甚至“社交死亡”，影响成年后的社会融入和就业问题。大约50%的儿童烧伤病人最终会表现出外伤后的应激障碍[9]。因此，弱化瘢痕和美容修复的多学科协作治疗越来越被重视。

4 艺术化、多学科的瘢痕治疗

最近一系列关于儿童及青少年瘢痕治疗的研究认为治疗不能仅从美容角度思考。以往针对这类特殊人群的治疗通常是由成年人治疗原则推演而来，其实儿童及青少年面临更多的心理学和社会学问题，这对治疗提出了新的要求，一个多模态、多学科治疗团队是十分必要的[10]。传统的治疗理念和手段应用于儿童常常带来失败的结果，前沿的观点认为对于儿童和青少年瘢痕的治疗目标不能是单单的减轻和修复，而是要达到最大程度的治愈[11]。

瘢痕治疗可分为预防和治疗两部分。预防应从创伤发生时开始，如及时准确的伤口清创、创面保湿、伤口张力最小化、预防感染和血肿形成、避免光照引起的色素沉着、改善营养状况等。另外，专业医生对瘢痕的认知和理解在瘢痕的治疗中也非常重要。张力无疑是导致瘢痕的最关键的影响因素。某些解剖部位具有高张力(如脚踝、肩、颈、胸骨等)，其中胸骨前及肩胛区则更容易形成增生性瘢痕[12]。皮肤颜色深和具有瘢痕家族史的患者更应该被关注，特别是发生在瘢痕容易形成的高危解剖区域。

对于复合瘢痕需要同期或分期采取多重干预措施以达到最佳的治疗效果[5]。单一学科的专科医生很难拥有足够的认知和治疗手段来完成复杂的治疗过程。一个多学科的治疗团队是治疗的保证，这个团队应该包括皮肤科、整形科、营养科、理疗科、放疗科等[13]。这样的治疗团队已经在血管类疾病、唇裂、儿童烧伤的治疗中证明了价值。

4.1糖皮质激素病灶内治疗：激素病灶内治疗目前仍是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治疗手段。有报道，对于瘢痕疙瘩有效反应可达50%～100%，治疗后复发率为9%～50%[14]。在1组涉及儿童耳垂瘢痕疙瘩的治疗的前瞻性研究中，15名患儿在术前、术中和术后分别局部注射了曲安奈德作为手术的辅助治疗，在随后的随访6个月内无复发病例，18个月内仅有1例复发[15]。糖皮质激素对瘢痕治疗起作用的主要原因很可能是通过减少胶原和黏多糖的合成抑制伤口的炎症反应，促进胶原蛋白变性,抑制成纤维细胞的增生，限制伤口局部的氧合和营养。

最佳的给药次数目前仍没有定论，局部给药的计量一般依据病变的特性和部位。局部的皮肤萎缩和色素沉着是最常见的副反应。局部注射带来的疼痛和不适感是儿童患者治疗的最大阻碍。在一个面部瘢痕疙瘩治疗的研究中，虽然激素治疗的疗效很好，但仅1/3儿童患者坚持完成了治疗[16]，因此，治疗前局部使用利多卡因乳膏外敷可以降低患者不适而坚持治疗。由于曲安奈德注射液中含有苯甲醇成分，有报道可能会引起新生儿中毒，尤其是早产儿。虽然局部注射的计量很小，但是否能引起中毒目前还不清楚，所以这种治疗方法不推荐应用于新生儿。

4.2氟尿嘧啶局部注射：不论体内还是体外的试验研究均发现氟尿嘧啶可以有效抑制胶原蛋白的合成。在很多针对成年人瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治疗研究中，局部注射氟尿嘧啶均被证明有效。在一项长达44周治疗纹身后瘢痕疙瘩的双盲随机对照中，每4周分别局部注射曲安奈德(40 mg/ml)或氟尿嘧啶(50 mg/ml)1次，共12周，以局部红斑、瘙痒、瘢痕高度、表面积和硬度为评价标准，结果显示两种治疗方法均取得很好的治疗效果，而氟尿嘧啶组效果更显著[17]。

氟尿嘧啶治疗瘢痕是属于超适应证用药，对于儿童患者来说，不论是单独或是联合局部用药的安全性和有效性都尚未被评估，并可能会出现局部疼痛和色素沉着等不良反应。另外，氟尿嘧啶属于孕妇用药的D类，可能会对孕妇及胎儿带来致命性伤害，故不推荐孕妇使用。

4.3自体脂肪移植：对于瘢痕相关的局部凹陷、变形，自体脂肪移植和人工材料填充具有很好的应用前景。在儿科患者中自体脂肪移植主要用于面部畸形的治疗，如Goldenhar综合征、先天性柯林斯综合征等[18]。有研究表明脂肪移植除了可以矫正瘢痕凹陷外，还可以改善瘢痕质地，挛缩状态及色泽，使瘢痕整体得到显著改善。自体脂肪移植联合富含血小板的血浆作为软组织填充剂治疗面部软组织凹陷，效果明显优于单一的脂肪填充[19-20]。

4.4外科切除：当保守治疗失败的时候，外科手术切除瘢痕也是一个不错的选择。由于单纯切除瘢痕疙瘩的复发率几乎是100%，所以外科手术通常会和围手术期的其他辅助治疗同时进行以降低复发的风险。在1项针对11～79岁人群的瘢痕治疗研究中，手术切除病理性瘢痕后配合每两周1次(共10周)的局部糖皮质激素局部注射，并且局部外用类固醇类药膏每日两次，持续6个月，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的复发率分别降到了14.3%和16.7%[21]。

4.5外科整复：对于瘢痕挛缩导致的功能障碍的治疗，外科整复手术优于其他保守治疗手段，包括瘢痕切除松解缝合术、自体皮移植或转移皮瓣覆盖术、皮肤软组织扩张术等。这类手术通常需要延期1年或更长的时间进行，待瘢痕进入成熟期后再实施，因为手术有可能会形成新的瘢痕和较高的复发率[22]。传统的整复技术包括Z和W成型及皮内缝合技术，术后用胶带、蝶形胶布或弹力绷带等固定一段时间，以减轻切口张力防止瘢痕增生挛缩。

4.6激光手术：常用的激光治疗包括脉冲染料激光和二氧化碳点阵激光，在各类瘢痕的治疗中均证明了其有效性。但对于大型创伤瘢痕效果不佳，并且有可能增加额外的热损伤。脉冲染料激光能够选择性的对血红蛋白产生光热分解效应，能量被特异传导至瘢痕内的毛细血管，抑制瘢痕的血管增生，促进血管内皮细胞变性坏死，加重组织缺氧，增加胶原酶释放，促进胶原蛋白降解，进而抑制瘢痕的生长并且促进其萎缩，减轻红斑、疼痛、瘙痒、隆起等并发症[23]。

2004年点阵式光热分解作用的发现为瘢痕的治疗带来令人振奋的进展[24]。矩阵样排列的微小光束刺激皮肤产生热效应，于特定波长激光作用下，发挥良好的热刺激作用和气化功能，其激光微束能够对部分表皮发挥剥脱效果，同时对四周组织形成热损伤，促使真皮内胶原迅速收缩。Ⅰ型胶原蛋白发生变性，变性之后可为新胶原蛋白的合成提供基质，同时可激发胶原重排、胶原新生[25]。在激光的治疗过程中能够产生明显的组织重建，使瘢痕组织的真皮结构与胶原亚型比例接近于正常皮肤结构[26]。点阵激光提供了可选择的治疗深度，最大治疗深度可达4 mm。足够的治疗深度和周围正常组织的修补储备是瘢痕治疗有效性和安全性的保证，这也是目前公认的治疗痤疮、手术和创伤瘢痕的金标准[27]。近年来的研究发现，在儿童和成人人群中，局部激光治疗可以客观地改善功能，促进康复，这对目前创伤性瘢痕治疗具有深远的意义[28]。

尽管近年来有很多经验性报道提示儿童接受激光治疗的耐受度好且并发症率低，但是有关于安全性的统计学分析报道较少。激光治疗过程中的明显不适感是儿童接受治疗的最大障碍。为了减轻治疗过程中的不适，可以选择局部麻醉、区域神经阻滞、口服及静脉使用镇静药物、甚至全身麻醉[29]。

4.7激光辅助的药物治疗：传统的局部激素治疗由于其低有效率和局部皮肤萎缩的风险一直存在争议。很多种给药方式被尝试以促进药物更好的穿透局部瘢痕的纤维组织。局部激光治疗可以通过多种模式打破这种屏障作用，促进药物的渗透和吸收。目前一些文献已经将这项技术应用于儿童并定义为具有潜在效应的治疗革新。在1项针对15例增生性瘢痕的治疗观察中，激光治疗后给予曲安奈德局部给药(10、20 mg/ml，依据瘢痕的位置和厚度)，该治疗每2、3周重复1次，持续3～5个疗程，局部瘢痕的外形和纹理明显好转，但局部色素沉着没有明显改善[30]。更多的局部使用药物尚未在这种治疗方法中被评估，而且患者有可能承受药物和激光治疗的双重副作用。激光治疗在辅助药物成分渗透的同时也会促进药物中辅助成分的渗透，这样带来的额外不良反应也应该考虑在内。

5 展望

近年来对瘢痕病生理和儿童伤口愈合机制的研究和理解日益加深。表达CD26的纤维母细胞在瘢痕形成过程中的重要作用成为研究的热点。与此相关的许多基础研究正在进行中，抑制这种特殊类型的纤维母细胞可能会成为阻断瘢痕形成的关键环节。以此为基础可以探索更多的瘢痕治疗方法，或许可以直接发展为无瘢痕的伤口愈合。

5.1胎儿通路的重新激活：在孕期的前中期，胎儿并不是按照成人的炎症反应、组织修复和再塑形3个阶段完成伤口愈合。由于炎症细胞的相对匮乏，胎儿通过重新激活发育通路完成伤口的愈合，最终的结果是损伤组织可以再生而并非是瘢痕愈合[31]。针对该特性的研究为创面愈合和瘢痕防治提供了新思路，并逐步借鉴引入到无瘢痕愈合治疗中。

5.2干细胞：干细胞是近年来生命科学领域的研究前沿和热点，干细胞移植为瘢痕的治疗开辟了一种新的方法。在体外研究中，通过诱导多能干细胞的方法可以降低I型胶原蛋白的水平，并减弱局部炎症反应。另外，间质干细胞具有较高的分化潜能，可向表皮样细胞、成纤维细胞、汗腺细胞分化，直接参与损伤的修复[32]。

5.3自体成纤维细胞：自体成纤维细胞回植术在国外已开始应用于修复凹陷性瘢痕。在1项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，对面部痤疮瘢痕患者局部注射自体成纤维细胞4个月，相对于对照组局部瘢痕明显改善[33]。这个研究还在进一步进行中，观察对于挛缩性瘢痕同样的干预能否改善柔韧性，扩大运动范围，恢复功能。

5.4白细胞介素-10(IL-10)：IL-10是一种抗炎因子，在妊娠中期胎儿的皮肤中高度表达，但在出生后却消失了。在胎儿重生或创面愈合中IL-10被认为发挥了巨大的作用，因为它可以使巨噬细胞和中性粒细胞失活，减少促炎细胞因子IL-6和IL-8的产生。而且，在出生后婴儿的组织修复中，IL-10水平与纤维化程度呈负相关。最近，在小鼠相关实验和人类的二期临床随机对照实验中，在皮肤切口使用人重组IL-10可以明显减轻炎症反应、加速伤口的愈合，证明人重组IL-10可以成为一种使瘢痕最小化的治疗方法[34]。

5.5转化生长因子-β(TGF-β)：转化生长因子-β是目前已知的与瘢痕形成关系最为密切的细胞因子，其中TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的作用截然不同。在伤口愈合的早期，TGF-β1和TGF-β2可以促进纤维母细胞增殖和胶原生成，在形成瘢痕疙瘩的组织中可以发现TGF-β1和TGF-β2失控的过度产生。与它们相反，TGF-β3可以抑制瘢痕的形成。给予外源性TGF-β3，或利用单克隆抗体中和TGF-β1和TGF-β2，以提高瘢痕组织中TGF-β3水平，降低TGF-β1和TGF-β2水平，有助于抑制组织纤维化过程。瘢痕外用重组人TGF-β3，在Ⅰ、Ⅱ期临床试验都显现良好的效果[35]。在动物实验中发现，在猪烧伤和兔皮肤切除的动物模型中，局部使用TGF-β1和TGF-β2的抑制剂，可以加速上皮再生，伤口收缩，减少疤痕形成，局部使用重组TGF-β3可以减小瘢痕的大小[36]。重组TGF-β3对于预防和治疗手术瘢痕是很有意义的。

5.6碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：碱性成纤维细胞生长因子是一种重要的细胞因子，在创伤愈合初期通过刺激创面修复细胞的增殖而促进创伤的愈合，而后通过调节胶原纤维的合成与分解，使胶原含量在新生结缔组织中达到相对平衡。在1项针对成人的研究中,局部使用bFGF可以减轻瘢痕的形成，促进伤口的愈合。在儿童人群中使用bFGF治疗的研究也在进行中。1项针对儿童二度烧伤的研究中，试验组局部使用bFGF，对照组使用湿纱布局部湿敷，治疗1年后试验组局部瘢痕的外观、颜色明显好于对照组。而且，试验组中没有1例形成增生性瘢痕，对照组中有3例形成增生性瘢痕。其他参数如有效接触系数，水分流失，水含量，瘢痕厚度等也明显好于对照组(P<0.01)[37]。仍需通过进一步的随机、对照、前瞻性临床研究来判定bFGF治疗瘢痕的有效性和安全性。

5.7MMPS (基质金属蛋白酶)：MMPS通过降解细胞外基质成分、生长因子、细胞因子和其他蛋白酶在组织修复的过程中起到重要作用。研究证实无论是通过药物提高MMPS的表达，还是直接使用纯化的MMP-1，可以明显提高增生性瘢痕的疗效[38]。

6 小结

病理性瘢痕长久以来都是烧伤科、整形科医师的巨大挑战。虽然病理性瘢痕有很多的治疗选择，但哪种是最安全、最有效的治疗方式，却没有普遍的共识。由于在儿童和青少年人群中很难建立起随机对照试验，所以最佳治疗方案在这类人群中更加难以确定。在过去的几年里瘢痕的治疗已经取得了很大的进展，特别是多重手段的联合治疗逐渐成为趋势。针对特定分子和细胞通路的治疗方法的出现，预示了瘢痕治疗和瘢痕预防的光明前景。