马万宇，高建军，邹玉刚，马兴龙， 李世松，曾廷武，刘 龙，王小文，谢 鹏

(1.遵义医科大学第三附属医院 急诊科，贵州 遵义 563000； 2.遵义医科大学第三附属医院 重症医学科，贵州 遵义 563000)

近年来黄蜂蜇伤发病率呈逐年上升趋势，死亡病例常有报道，黄蜂蛰伤已经成为威胁到公共健康的严重事件[1-2]。黄蜂毒液成分复杂，其中蜂毒肽和磷脂酶 A2是主要致病因素[3-5]。黄蜂蛰伤后可导致过敏反应和直接损伤，进而引起炎症介质的过度表达，诱发全身炎症反应，严重者可进展为多器官功能障碍综合征[1,6-9]。

研究表明NLR作为一种新型炎症指标,广泛应用于肿瘤、心血管、神经系统、妇科疾病等领域[10-13]。NLR可反映机体炎性反应的增强和免疫功能的下降[14]，与独立的中性粒细胞、淋巴细胞及白细胞总数相比，NLR受其各种病理生理影响较小，具有更好的稳定性及预测价值[15]。本研究旨在评价NLR对黄蜂蛰伤患者病情严重程度的预测价值，为黄蜂蛰伤的诊治提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年5月至2019年4月入住遵义医科大学第三附属医院急诊科、重症医学科住院治疗的黄蜂蛰伤患者。

1.1.1 纳入标准 明确黄蜂蜇伤史伴有典型的临床表现。

1.1.2 排除标准[16-17]年龄小于18岁；不能明确是否为其他昆虫咬伤；既往患有器官功能障碍病史；溶血后不能完善相关生物学检查；蜂蜇伤前患有血液系统疾病或者免疫功能低下；蜂蜇伤前正在使用糖皮质激素或者其他急性感染；入院时发病时间大于24 h；资料收集不齐。

1.2 伦理学审查 本研究符合医学伦理学标准，经遵义医科大学第三附属医院伦理委员会批准(编号：伦审(2016)-37号)。

1.3 数据收集 患者入院24 h内完善白细胞总数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、血小板计数(PLT)，NLR是中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数，检验中心检测中性粒细胞计数正常范围2～7×109/L，淋巴细胞计数正常值0.8～4×109/L，完善总胆红素(TBIL)、肌酸激酶(CK)、肌酐(CRE)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、白蛋白、钾、钠、钙等指标。

1.4 治疗方法 患者入院后按照黄蜂蛰伤规范化诊疗方案[18-19]进行治疗，局部消肿、止痛，抗过敏，血液净化，补液，碱化尿液,器官功能支持等治疗，对出现过敏性休克病例使用肾上腺素0.3～0.5mg 皮下注射抗过敏治疗,其中2例患者发生喉头水肿行气管切开术解除呼吸道梗阻治疗。

2 结果

2.1 一般资料 本研究纳入92例黄蜂蜇伤患者，平均年龄(51.32±12.69)岁，男性52例(56.52%)，女性40例(43.48%)，黄蜂蜇伤到入院的中位时间为3(1,6)h，中位住院时间为4.5(3,6)d(见表1)。

2.2 临床表现 所有患者入院后局部出现不同程度疼痛、肿胀，部分出现头昏、乏力、呕吐症状。发生急性过敏18例(19.57%)，均有全身皮肤潮红、水肿、瘙痒等表现，12例(13.04%)表现为急性呼吸困难，其中2例(2.17%)为急性喉头水肿，紧急行气管切开术缓解呼吸困难，5例(5.43%)表现为急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，需要呼吸机辅助通气治疗；急性肾损伤患者36例(39.13%)，表现为不同程度的肾功能异常，其中10例(10.87%)表现为少尿或无尿，采取血液净化行肾脏替代治疗；横纹肌溶解，表现为酱油色尿28例(30.43%)；急性肝损害31例(33.70%)，TBIL升高；急性心肌损害30例(32.61%)，以CK-MB升高为主要表现；凝血功能障碍26例(28.26%)表现为PT、APTT延长为主，Fbg变化不明显；休克10例(10.87%)，表现为持续性低血压、少尿或无尿、乳酸升高；意识障碍5例(5.43%)；MODS 32例(34.78%)，表现为两个或两个以上器官或系统损害；死亡8例(8.70%)，主要死于循环衰竭、持续性无尿和溶血(见表1)。

2.3 MODS组与非MODS组各指标比较 两组间年龄、性别、血小板、钾、钠、钙差异无统计学意义(P>0.05)，较非MODS组，MODS组入院时间，TBIL、CK、CRE、APTT、WBC、NUE、NLR显著升高，差异具有统计学意义(P均<0.05，见表2)。

2.4 患者发生MODS影响因素的二分类Logistic回归分析 将MODS组与非MODS组间差异有统计学意义的指标：入院时间、TBIL、CK、CRE、APTT、WBC、NUE、NLR纳入多因素二分类Logistic回归分析，结果显示， NLR(OR=1.695，P=0.031)，CK(OR=1.001，P=0.044)为患者发生MODS的独立危险因素(见表3)。

表1 92例黄蜂蛰伤患者一般资料

表2 92例黄蜂蛰伤患者临床指标及MODS组与NMODS组各项指标比较

表3 黄蜂蛰伤患者发生MODS的Logistic回归分析

2.5 NLR、CK预测患者发生MODS的ROC曲线分析 NLR预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.953(P<0.001),最佳截断值为17.555时敏感度为87.5%，特异度为100%；CK预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.946(P<0.001),最佳截断值为693.25时敏感度为93.8%，特异度为88.3%(见图1，表4)。

2.6 不同NLR水平患者各项指标比较 按照NLR的最佳截断值17.555，将纳入研究的92例患者分为N1组(NLR<17.555)和N2组(NLR≥17.555)，两组间年龄、性别、白蛋白、钾、钠差异无统计学意义(P均>0.05)。相比较于N1组，N2组住院时间延长、TBIL、CRE、CK、APTT、WBC、NUE升高，PLT、钙下降，差异具有统计学意义(P均<0.005，见表5)。

图1 NLR、CK预测黄蜂蛰伤患者发生MODS的ROC曲线

表4 NLR，CK预测黄蜂蛰伤患者发生MODS的价值

表5 NLR≥17.555组与NLR<17.555组黄蜂蛰伤患者各项指标比较

3 讨论

全球黄蜂种类有5 000多种，在中国有200多种[19]。由于黄蜂种类的不同，其毒液成分也存在差异，黄蜂毒液对人体危害主要包括过敏反应和直接毒性损伤。Xie等[1]通过1 091例黄蜂蛰伤患者研究分析，在中国大多数患者是以直接损伤导致器官功能损害为主，过敏事件发生相对少见。器官损害主要以急性肾损害、急性肝衰竭、横纹肌溶解、溶血及低血压等器官功能损害为特征[2，20]。本研究中发生急性过敏18例(19.57%)，更多的患者出现急性器官功能损害，其中肾损害比例最高，占39.13%。发生过敏患者经早期抗过敏治疗后病情很快好转，而发生器官功能损害患者，需要及时保护重要脏器功能，呼吸、循坏支持及血液净化等治疗，部分患者常常因为急性肾衰竭、顽固性低血压、溶血不能纠正而死亡。已有研究表明高肌酐水平、休克、少尿、贫血是蜂蛰伤死亡的危险因素[1]，因此对黄蜂蛰伤发生MODS的患者要早期严密监测肌酐、尿量、溶血指标及循环功能变化，积极给予干预治疗。

黄蜂蛰伤导致全身炎症反应在病程进展及加重过程中发挥了非常关键作用，其机制为蜂毒中磷脂酶A、透明质酸酶和各种多肽类物质可诱导肿瘤坏死因子、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等炎症介质的释放[3，21]。Si[21]通过高容量血液滤过方法加强对蜂蛰伤患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症介质清除治疗，更有利于受损器官功能恢复。针对全身炎症反应，临床上常常使用C反应蛋白、降钙素原、血沉、肿瘤坏死因子、白介素1、白介素6等指标来评价，然而黄蜂蜇伤是一种急性事件，常常发生在发展中国家农村地区[21]，由于基层医疗资源薄弱，上述指标不容易获得，因此临床上需要一种简单、快速、廉价、有效的实验室指标去早期评估病情的危重程度及预后。全血细胞检查是每一位蜂蜇伤患者入院时需要完善的常规检查项目，即使在边远地区已普遍开展，且操作方便、快捷。全血细胞中的中性粒细胞和淋巴细胞的改变是机体在全身炎症时做出的内在免疫反应，中性粒细胞是细胞免疫的第一道屏障，是天然免疫系统的关键细胞类型[22]，同时淋巴细胞的降低，反应了免疫功能的紊乱及下降[23]，当机体对感染、损伤等各种应急事件作出反应时，以中性粒细胞计数增高和淋巴细胞计数减少为特征[24]。

本研究MODS组中性粒细胞计数较NMODS组明显升高，淋巴细胞计数较NMODS组降低，两项比值NLR在MODS组较NMODS组显著升高。作为一种生物标志物，NLR比单纯的中性粒细胞或淋巴细胞更能够反应全身炎症反应[25]。我们根据多因素二元Logistic回归分析，NLR是黄蜂蛰伤患者发生MODS的危险因素。已有研究表明NLR对类风湿性关节炎、恶性肿瘤、脑卒中、多发性硬化等多种疾病的危重程度及预后具有很好预测价值[17，26-29]。另一项研究示NLR与脓毒症死亡相关的研究中证实NLR比NEU、LYM能更好预测脓毒症早期死亡[22]。

通过Logistic回归分析，CK也是黄蜂蜇伤发生MODS的危险因素。蜂毒中的蜂毒肽，透明质酸酶、蛋白酶有较强的细胞毒作用，可导致肌细胞破裂，发生横纹肌溶解综合征，大量的肌酸激酶(CK)，乳酸脱氢酶(LDH)，肌红蛋白释放入血，其中肌红蛋白在肾小管内沉积，是导致急性肾损伤的主要因素，但由于肌红蛋白在血液中很快被清除掉，因此肌红蛋白诊断横纹肌溶解并不可靠[30-32],而CK是诊断横纹肌溶解综合征的可靠和敏感指标[32-33]。Xie等研究蜂蜇伤导致急性肾损伤患者CK明显高于非急性肾损伤患者，79.5%横纹肌溶解患者发生急性肾损伤。本研究中MODS组CK较NMODS组显著升高，临床表现多为酱油色尿，甚至少尿或无尿。

通过ROC曲线分析，NLR预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.953,最佳截断值为17.555时敏感度为87.5%，特异度为100%。CK预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的AUC为0.946,最佳截断值为693.25时敏感度为93.8%，特异度为88.3%，相较于CK，NLR对黄蜂蛰伤患者发生MODS具有更好的预测价值。并且NLR能在短时间内获取，操作简单、廉价，在基层医院容易开展，故选择NLR预测黄蜂蛰伤发生MODS具有很好的临床适用价值。

此外，目前尚无黄蜂蛰伤导致器官功能损害严重程度的分级标准用于指导治疗。在一项老年社区获得性肺炎研究中，根据NLR值从低到高将患者分为4组，分别采取不同治疗方式取得较好临床效果[17]。我们根据NLR预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的最佳截断值，将研究对象分为NLR<17.555组和NLR≥17.555组，两组比较，NLR≧17.555组住院时间较对照组长，评估器官功能损伤标志物亦明显异常，进一步验证了随着NLR升高，病情危重程度逐渐加重。因此本研究建议可将NLR作为蜂蛰伤患者危重程度分级参考标准，早期蜂蛰伤患者NLR大于17.555提示患者发生MODS可能性大，对这一类患者要引起足够重视，需尽早进行器官功能支持治疗，降低黄蜂蛰伤患者死亡率。

本研究不足之处：样本量小，是回顾性研究，需要进一步研究去验证我们的结果；本研究中着重点是围绕炎症反应进行，但研究中缺乏与C反应蛋白、降钙素原、白介素-1、白介素-6等指标进行比较。

综上所述，黄蜂蛰伤的危重程度随着NLR升高呈进行性加重，当NLR大于17.555时发生MODS的可能性增大。NLR对黄蜂蛰伤患者发生MODS有很好的预测价值。因此，NLR可以作为一种早期预测黄蜂蜇伤患者发生MODS的快速检测标志物。