胡静，李梅

本文创新点：

（1）从多方面探讨肠外营养相关代谢性骨病的发病因素，以期临床实践中予以规避，减少不良事件的发生；（2）总结国内外指南、研究进展，对肠外营养治疗期间的临床筛查提出建议，以期临床尽早识别代谢性骨病；（3）总结肠外营养相关代谢性骨病的防治要点，以期改善患者的骨骼健康状态。

本文不足：

（1）对肠外营养相关代谢性骨病的发生机制探索深度仍不足；（2）限于文章篇幅，未详实全面介绍肠外营养相关代谢性骨病治疗及注意事项。

肠外营养作为有效的营养支持手段应用于临床已逾50年［1］，通过静脉途径提供营养，应用于胃肠道功能障碍、不能耐受或存在肠内营养禁忌证，以及通过肠内营养不能满足机体需求，而处于营养不良或有营养不良风险的患者［2-3］。作为现代医学的重要进步之一，肠外营养给许多危重患者带来了生存希望，但其不良反应也越来越受到关注。代谢性骨病作为肠外营养常见的并发症之一，由于早期缺乏典型临床表现，患者和医生对肠外营养相关代谢性骨病重视度严重不足，常到疾病严重或引发骨折等严重并发症时才引起重视。因此，探索肠外营养相关代谢性骨病的发病机制，以及如何早期筛查、预防与治疗具有重要的临床意义。

1 肠外营养对骨骼的影响

肠外营养的并发症可分为感染性、机械性、代谢性，其中代谢性骨病多见于长期接受肠外营养的患者，主要表现为骨量减少、骨质疏松症、骨软化症、继发性甲状旁腺功能亢进等［4］。骨质疏松症以骨强度下降、易于骨折为特征。骨软化症以新形成的骨基质矿化障碍为特点，表现为骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。由于影响因素复杂，肠外营养相关代谢性骨病的发生率尚不清楚，据估计，在长期接受肠外营养的成年患者中，有40%～100%会出现骨量减少或代谢性骨病［5-6］，而患儿发病率可高达83%［7］。

2 肠外营养相关代谢性骨病的发病机制

人体骨骼是代谢活跃的组织之一，在全身和局部多种因素的调控下循环骨吸收-骨形成相互耦联的过程，即骨重建［8］。在长期接受肠外营养的患者中，骨重建多个环节受多重因素的影响，易出现骨吸收与骨形成失衡，或骨骼矿化障碍，最终导致代谢性骨病的发生。

2.1 骨骼营养元素的负平衡 钙、磷、镁是维持骨骼稳定不可缺少的矿物质，由于肠外营养液不能完全满足机体需求，这些营养元素常处于负平衡状态。

2.1.1 负钙平衡 导致代谢性骨病产生的重要因素之一即为负钙平衡，原因之一是钙摄入不足。由于同一溶剂中的钙、磷易形成沉淀物，肠外营养液中钙含量受到极大限制。大多数患者输注的肠外营养液含有 10～15 mEq/d（200～300 mg/d）的钙［9］。英国国家骨质疏松协会认为400 mg/d钙为维持骨骼健康的最低摄入标准［10］。我国《中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）》［11］中推荐成年人钙量为800 mg/d，可见肠外营养液中钙含量远未达到生理需求。此外，钙磷溶解度受营养液的氨基酸浓度、温度、pH值、混合方式、钙磷离子相对比例等多种因素影响［12］，在混合及存储过程中，实际供给的钙元素量可能更少。负钙平衡的原因之二是尿钙排泄增加。正常情况下，经肾滤过的钙有99%被肾小管重吸收，高蛋白饮食可增加尿钙排泄，氨基酸摄入超过2 g·kg-1·d-1后，尿钙排泄明显增加［13］。肠外营养液中蛋白含量极高，会促使尿钙排泄增加，其机制尚未明确。此外，由于氨基酸的pH值低，骨钙容易释放，静脉滴注造成肾滤过率增加，也间接促进了尿钙的排泄，高渗溶液及钠浓度偏高也增加尿钙排泄［14］。上述多种原因导致机体钙的负平衡，使骨重建中骨骼矿物质沉积减少，骨量丢失，逐渐导致骨质疏松症。

2.1.2 负磷平衡与负镁平衡 体内磷主要分布在骨骼中，可促进骨基质合成和骨矿物质沉积，血磷的稳定对骨骼生长和矿化至关重要。肠外营养患者磷供给不足，会出现负磷平衡；此外，维生素D缺乏也可造成血磷降低。长期低磷血症抑制成骨细胞合成胶原蛋白，阻碍骨矿化的正常进行，导致骨软化等。

肠外营养患者也常发生低镁血症［15］，机制不详，镁的供应不足可能是原因之一。镁主要贮存在骨骼中，缺镁可致羟磷灰石结晶异常、骨骼脆性增加，还可影响成骨细胞活性以及维生素D代谢等。此外，低镁可通过抑制骨骼释放游离钙而造成血钙偏低，长期严重低镁血症还可抑制甲状旁腺素释放，影响钙吸收，加重负钙平衡。

2.2 维生素D缺乏及继发性甲状旁腺功能亢进 长期肠外营养患者中，约有超过50%患者出现维生素D缺乏［16-17］。一是由于基础疾病限制了患者日照时间，导致皮肤维生素D的天然合成不足。二是由于供给不足；用于肠外营养的成年人复合维生素中含200 U维生素D，远少于成年人推荐剂量600～800 U/d。目前用于肠外营养的维生素D制剂十分匮乏，而患者肠道功能损伤严重，难以口服补充维生素D，故而维生素D缺乏成为患者的突出问题［18］。体内维生素D缺乏会加速骨丢失，增加骨质疏松症风险，严重维生素D缺乏会导致骨质软化症、骨骼畸形。由于低钙和维生素D缺乏等因素，长期肠外营养患者还可能出现继发性甲状旁腺功能亢进［19］，引起甲状旁腺激素水平升高，导致骨吸收加快，进一步降低骨密度。

2.3 骨转换失衡 在一项为期1年以上的研究中，以骨钙素反映成骨细胞活性，以脱氧吡啶啉作为骨吸收指标，随访发现，肠外营养患者早期骨骼处于高转换状态，表现为骨钙素、脱氧吡啶啉增高，1年后患者出现血浆骨钙素下降，而脱氧吡啶啉正常，说明此时患者骨形成处于低水平，而骨吸收正常［20］。长期接受肠外营养的患儿骨转化同样处于低水平［21］，其机制未明，可能是机体应对营养素相对不足的适应性反应。

患者骨形成率降低还可能与肠外营养液某些元素的潜在毒性有关。早期认为骨软化症与营养液中酪蛋白水解产生的铝有关，铝在骨骼中蓄积可抑制骨形成和骨吸收，降低骨转换率，影响骨骼矿化，导致骨软化。尽管目前肠外营养液中的铝含量受到严格控制，但长期使用仍有铝中毒的风险［22］。此外，肠外营养液中微量元素的缺乏也可影响骨转换，如低铜状态可抑制骨形成。

2.4 基础疾病加重骨丢失 肠外营养相关代谢性骨病发病率高，与患者的基础疾病也密切相关。研究显示患者肠道疾病发生越早，出现低骨量的可能性越高［23］。如克罗恩病患者在肠外营养治疗中骨量减少更明显，这与其反复接受肠道手术造成吸收不良及使用糖皮质激素有关［24］。短肠综合征或肠瘘患者肠道丢失大量HCO3-而致酸碱失衡，机体在酸性环境下，骨骼不断释放钙、磷，导致小儿骨骼生长障碍和成年人骨软化症。还有部分短肠综合征患者肠道菌群失调，造成某些菌群大量繁殖，产生人体不易清除的D-乳酸，这可能与骨形成下降及骨软化相关［25］。

治疗原发病的某些药物也可能影响骨代谢。华法林常用来预防肠外营养输注中导管血栓形成，而长期使用华法林可能造成骨丢失，这在患儿中更明显［26］。代谢性骨病还可能与导管相关感染及其他炎性疾病导致白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子α增加有关［27-28］，这些因子可激活破骨细胞，促进骨吸收。

3 肠外营养相关代谢性骨病的临床筛查

由于代谢性骨病早期缺乏临床表现，严密监测患者的骨骼健康状况十分重要。对于高龄、使用糖皮质激素及其他对骨骼有不良作用的药物、肠瘘、短肠综合征等患者，更应积极评估其代谢性骨病的可能。

首先，应注意询问患者是否有骨痛、身高缩短、驼背、骨畸形、骨折等症状。其次，应定期监测与代谢性骨病相关的生化指标，包括血钙、磷、镁及维生素D、甲状腺激素、骨转换生化指标等水平。肠外营养治疗初始应每周监测1次血钙、磷、镁水平，持续3个月，随后至少每月监测1次［2，29］。欧洲肠外肠内营养学会推荐每6个月监测1次维生素D水平［30］，每 6～12个月监测 24 h尿钙、尿镁［31］，根据结果调整营养液成分维持其正平衡。对疑有吸收不良及甲状旁腺功能亢进的患者应检查甲状腺激素水平。骨转换生化指标分为骨形成和骨吸收，临床常用的灵敏度及特异度高的骨形成和骨吸收指标分别为Ⅰ型前胶原氨基端肽（P1NP）及Ⅰ型胶原羧基末端肽（CTX）。骨转换生化指标可反映骨重建速率，动态评估骨骼状态，对肠外营养相关代谢性骨病的筛查具有积极意义。

欧洲肠外肠内营养学会推荐患者应每年监测1次骨密度［30］。参照世界卫生组织推荐的诊断标准，基于双能X线吸收测定法测定：骨密度值低于同性别、同种族正常成年人的骨峰值1.0～2.5个标准差为骨量减少；降低＞2.5个标准差为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松标准，同时伴有一处或多处非暴力型骨折时为严重骨质疏松症。定期评估骨骼X线改变，对于评估代谢性骨病的性质也十分重要。采用四环素双标记的骨活检是评价骨软化最精确的手段，有助于判断患者是否存在骨形成不足及类骨质增多，然而，费用昂贵及有创检查限制了其临床使用。

需要注意的是肠外营养相关代谢性骨病的诊断应排除其他骨骼疾病，完成鉴别诊断的相关检查十分重要。

4 肠外营养相关代谢性骨病的治疗

由于肠外营养相关代谢性骨病多由营养成分缺乏所致，治疗上首先应保证营养液中钙、磷、镁含量充足，至少提供15 mEq的钙和15 mmol/L的磷，并根据血尿钙、磷、镁水平进行调节。一旦机体营养恢复正常，蛋白质量应适当减少。理想状态下，营养液中蛋白浓度应不超过1.5 g·kg-1·d-1［32］，以减少尿钙排泄及代谢性酸中毒的发生。如患者存在维生素D缺乏，可肌肉注射维生素D制剂，建议将患者血清25羟维生素D水平补充到20 μg/L以上为宜，最好达到30 μg/L以上，且血清甲状腺激素水平在参考范围。此外，应尽量减少糖皮质激素等对骨骼有不利影响的药物使用，建议患者戒烟，注意避免跌倒，适当运动，增加骨骼强度。

药物治疗是预防及治疗肠外营养合并骨质疏松症的重要手段。目前抗骨质疏松症药物在肠外营养患者中的应用十分不足，缺乏大样本长时间临床研究的经验，相对常用的药物为抗骨吸收药物。双膦酸盐作为抑制骨吸收药物，可有效抑制破骨细胞活性，由于其可能有胃肠道不良反应，导致使用相对受限。研究表明静脉滴注帕米膦酸钠可有效提高患者骨密度，静脉滴注双膦酸盐类药物有望用于治疗肠外营养合并的骨质疏松症［33-35］。其他新型抗骨吸收药物，如地诺单抗，也有望用于肠外营养合并骨质疏松症的患者［36］。促骨形成药物特立帕肽是人甲状旁腺激素1-34的氨基端片段，间断、小剂量给药可促进骨形成，有研究报道其对肠功能衰竭所致骨质疏松症具有一定疗效［37］。

综上所述，长期接受肠外营养的患者中，多种代谢性骨病的发病率极高，可能与骨骼营养元素缺乏、维生素D缺乏及继发性甲状旁腺功能亢进等导致骨转换失衡，以及基础疾病及其治疗药物有关。在保障肠外营养治疗合理且规范的情况下，积极监测骨骼相关生化指标、骨转换状态和骨骼X线、骨密度，并及时采取相应防治措施，对减少代谢性骨病的发生具有重要意义。由于影响因素错综复杂，肠外营养相关代谢性骨病仍需开展深入研究，探索其发生机制，寻找更为有效的防治策略，以改善骨骼健康状况、提高患者的生活质量。

作者贡献：胡静进行研究资料收集、整理及撰写论文；李梅负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。