崔树婷 刘喜平 陈嘉慧

甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种以弥散性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终发展为肺间质纤维化为特征的疾病[1]，特发性肺纤维化( Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常见的类型[2]。随着现代工业化的发展，其发病率不断攀升，严重威胁人类的健康[3]。由于肺纤维化形成的机制复杂，介导肺纤维化发生的因子众多，目前在治疗方面仍无有效性进展，因此开发天然药物治疗PF具有积极意义。

湿生扁蕾是龙胆科扁蕾属植物湿生扁蕾Gentianopsispaludosa(Hook.f.)Ma(GPM)的干燥全草，主要分布于甘肃、青海、西藏、云南等地区，其味苦、性寒，具有清热解毒、健脾止泻、镇咳止痛等功效，作为“藏茵陈”在藏医中大量使用。治疗范围主要包括肝炎、肝硬化、胆囊炎、急性骨髓炎、急性咽喉炎、热病发斑、目赤肿痛、肠胃炎等疾病，也用于尿路感染，妇科外阴疾患等，是藏医常用的民族药植物[4-5]。现代药理学研究发现，GPM主要含有(口山)酮类、黄酮类、三萜类、有机酸等化合物，具有抑菌抗炎、抗腹泻、抗纤维化、抑瘤等药理作用。整理文献，将近年来GPM活性及主要药理作用总结如下。

1 抑菌抗炎作用

王焕弟等[6-8]研究了3种GPM单体化合物皆对细菌和真菌有抑制作用，其中1，7-二羟基-3，8-二甲氧基(口山)酮具有明显抑菌活性；l,8-二羟基-3,7-二甲氧基(口山)酮对金黄色葡萄球菌有抑制作用； 1,7-二羟基-3,8-二甲氧基(口山)酮有明显的抑真菌活性。米琴等[9]发现GPM中3种组分中齐墩果酸和2种(口山)酮类提取物有良好的抑菌活性，其中齐墩果酸具有广谱抗菌活性， 1,7-二羟基-3,8-二甲氧基(口山)酮对变形杆菌抑菌性较突出。

2 抗氧化作用

实验研究表明，GPM具有明显的抗氧化活性，其中正丁醇部位及木犀草素抗氧化活性显著[17]。其提取物能提高肝细胞SOD活性，升高GSH-Px，降低氧自由基、ALT、AST、MDA，以缓解CCl4所致小鼠急性肝损伤，改善肝功能[10-11]。

3 抗腹泻作用

GPM抗腹泻作用的活性成分主要为氯仿及乙酸乙酯部位，黄酮类化合物木犀草素也可能是其抗腹泻作用的物质基础[6,12]。通过对TNBS/乙醇诱导的小鼠UC模型研究发现，GPM能够修复溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)小鼠结肠黏膜的损伤及改善脾肿大，从而改善小鼠的腹泻症状[13]。同时，又发现GPM可减少UC模型大鼠腹泻次数与粪便隐血数，降低UC模型大鼠结肠MPO含量，其中GPM抗UC的有效活性成分集中在氯仿、乙酸乙酯部位[14]。

4 抑瘤作用

GPM对卵巢癌具有一定治疗作用。米琴等[15]进行体外细胞毒性实验，发现GPM中齐墩果酸具有细胞毒作用，能够提高RC3bR、RICR对卵巢癌细胞HO-8910的杀伤率，呈浓度-剂量依赖关系。

刘波[16]研究GPM中4种(口山)酮化合物能抑制肝癌Hep G2细胞及白血病HL-60细胞扩增，介导肿瘤细胞凋亡，其中Compound 3 对Hep G2细胞毒性明显，Compound 2 对HL-60细胞毒性明显，且具有潜在抗癌活性，其机制与DNA损伤，引起细胞周期阻滞有关。

此外，GPM对结肠癌也具一定抑制作用。研究发现GPM能降低人结肠癌细胞SW480细胞增值,阻滞G1细胞周期[17]，并发现GPM随浓度增加能够促进p21kip1mRNA的高表达，抑制CyclinD1、CDK4和PCNA表达[18]，并且调控SW480细胞凋亡与其降低Bcl-2水平和升高Bax水平相关[19]。同时，又有研究表明其抗结肠癌机制与调控IL-6介导的STAT3信号通路磷酸化，抑制Bcl-2,Cyclin D1等的过表达[20]及介导NF-κB信号通路相关[21]。赵慧巧等[22]在SW480和HMSCs非接触共培养研究中，发现GPE具有抑制结肠癌恶变作用，是通过促进HMSCs表面CD90表达，抑制CD34高表达，筛选出GPM乙酸乙酯部位(GPE)可调节Wnt/β-catenin信号通路，降低Wnt3a、β-catenin、C-myc、Bcl-2蛋白水平，减缓SW480细胞增殖[23]。

5 抗纤维化作用

在抗肠纤维化方面，研究发现GPM抗TNBS诱导的大鼠UC肠纤维化作用与降低TGF-β表达相关，并抑制细胞外基质合成与异常沉积[24]，其活性部位主要在乙酸乙酯萃取部位，药效物质基础主要为(口山)酮类单体化合物[25]。在此基础上，发现4种(口山)酮类单体化合物能够抑制大鼠肠组织ColⅠ、Col Ⅲ、E-cad、α-SMA mRNA的过表达[26]，增加UC肠纤维化大鼠肠上皮细胞E-cad的表达，减缓α-SMA的表达，抑制肠上皮细胞间质化，改善TNBS诱导的大鼠UC肠纤维化[27]。此外，研究发现GPM(口山)酮类化合物可通过抑制ATG16L1、LC3蛋白的表达，而改善大鼠肠纤维化，保护结肠粘膜上皮环境[28]。

在抗肺纤维化方面，研究发现GPM中含有的三萜类化合物熊果酸、齐墩果酸具有抗菌抗炎、抗氧化活性、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学活性。彭海兵等[29]发现，熊果酸可降低SiO2诱导的大鼠矽肺纤维化模型中TNF-α含量与胶原沉积，此后又观察到熊果酸不仅抑制NF-κB、NO、MDA及NF-κB蛋白高表达而且升高SOD、GSH-Px系数，其机制与减缓NF-κB的活化和纠正氧化-抗氧化系统，从而减慢矽肺纤维化的发生发展[30]。还可减少TGF-β1和IL-1水平，改善大鼠肺纤维化，其机制与抑制p-AKT1激活相关[31]。此外，类属三萜类化合物齐墩果酸也有降低TNF-α含量和胶原聚集，减缓大鼠矽肺纤维化的发展[32]。

另有研究发现，GPM中所含黄酮类化合物木犀草素，临床上对于呼吸系统疾病有良好效果，可抑菌抗炎、止咳消痰、抗过敏、增强免疫等功用，对实验性肺纤维化模型动物具有显著的治疗作用[33]。龚国清等[34]采用体外实验，发现木犀草素可改善博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化进展，降低肺指数、MDA、HYP含量及改善组织病理学形态，此后发现其机制与其抑制肺组织中TGFβ1mRNA表达有关[35]。

6 结语

湿生扁蕾具有悠久的民族用药历史，查阅湿生扁蕾民间用药经验，发现湿生扁蕾具有清肺热之功，除了应用于消化系统疾病外，还用于治疗肺炎、扁桃体炎、流感等呼吸系统病症[36-37]。

中医学认为“肺与大肠相表里”。大肠主津，传化糟粕，以通为用，肺主宣发肃降，畅达气机，大肠才能传导糟粕；肺通调水道，布散水液，使大肠濡润。肺与大肠生理病理上互相影响，肺系相关病变可受大肠功能的作用，即可通过治肺以治大肠，或以治大肠病变之药以治肺[38]。临床上从肺论治UC[39]、大肠息肉[40]、肠燥津亏便秘[41]等病均取得了临床疗效。相反，临床从大肠湿热论治肺痹也取得了一定的疗效[42]，所以从大肠论治肺纤维化具有一定的理论指导意义。

近年来研究湿生扁蕾对UC引起的肠纤维化有显著疗效，但其抗肺纤维化的报道及研究未涉及。因此，通过总结资料，发现湿生扁蕾所含化合物具有潜在的抗纤维化活性，民间也用于治疗肺系疾病，且根据“肺与大肠相表里”的中医基础理论，成为笔者筛选抗肺纤维化防治药物的一个重要源泉。在已知活性组分的研究基础上，可以进一步探究其抗肺纤维化的药效物质基础及机制，为中医药防治肺纤维化和新药研制开拓思路。