张雯霞，陈君灏，陈 晨，李玲霞，张 珏

嗜水气单胞菌作为一种人畜共患病病原菌，其感染类型在临床上可分为肠道内和肠道外感染，前者主要表现为腹泻等胃肠炎症状，后者主要为皮肤和软组织感染，对于肝硬化及恶性肿瘤等免疫功能低下患者，该菌可侵入血液，引发血流感染，可表现为发热、寒战、休克、弥散性血管内凝血，预后差，病死率为33%～70%[1]。血培养是明确诊断的金标准。本文报道胆总管恶性肿瘤伴碳青霉烯类耐药嗜水气单胞菌血流感染1例。

1 临床资料

患者，男，6 7岁。二十余月前，患者于全麻下行胰十二指肠切除术（Chi l d），术后诊断胆总管恶性肿瘤（胆总管远端中-低分化腺癌，pT3N0M0，ⅡA期）。术后患者恢复可。2017年4月17日、5月9日、5月31日、6月20日、7月11日、8月1日、8月29日行吉西他滨1.6 g d1、d8方案化疗。后于我院复查时行肝脏超声造影提示肝右叶实质占位超声造影呈快进快出，结合病史考虑肝恶性肿瘤伴卫星灶。故排除手术禁忌，于2018年3月8日在局麻下行“选择性肠系膜上动脉灌注化疗+肝动脉灌注化疗栓塞术”。术后1个月开始反复发热，故2018年4月10日收入我院诊治。

入院后患者最高体温38.5 ℃，血常规：白细胞 8.8×109/L，红细胞 4.59×1012/L，血红蛋白143 g/L，血小板151×109/L，中性粒细胞0.876，凝血五项示D-二聚体9.18 mg/L。考虑患者有住院史且为肿瘤化疗患者，故选择亚胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 进行抗感染治疗，但高烧不退。4月1 2日，体温3 9.5 ℃，伴寒战；血常规示白细胞11.6×109/L，中性粒细胞0.91，C反应蛋白124.6 mg/L，凝血五项显示凝血酶原时间17.3 s，部分凝血活酶时间44.4 s，D-二聚体4.95 mg/L。当天采集患者粪便和全血进行微生物培养，结果为：粪便培养18 h后检出嗜水气单胞菌；同时，24 h后血培养瓶双侧报阳，经鉴定为嗜水气单胞菌。结合患者的症状与体征，诊断患者为嗜水气单胞菌血流感染。第2天药敏结果显示除了头孢吡肟外，对其他头孢菌素类均耐药；对环丙沙星耐药，对亚胺培南耐药，但是对左氧氟沙星、阿米卡星和头孢吡肟敏感。根据药敏结果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h静脉滴注，连续治疗2 d后患者体温逐渐恢复正常，继续左氧氟沙星进行抗感染治疗3 d后复查血培养，结果为阴性。患者病情平稳，半流质饮食，予出院。

对血和粪便中分离到的2株嗜水气单胞菌进行了全基因组测序，2株菌为同一克隆。同时检测到多种毒力基因和耐药基因，毒力基因包括t s r、h c p-2、mo t D、p i l T、pv c B、l as A、pi l B、mot C、f liN、fli M、fliI、fleR和fl g H；耐药基因包括arnA、crp、tet(E)、OXA-12、cphA2和AQU-1。

2 讨论

目前，肠道外嗜水气单胞菌的检出率呈上升趋势，对免疫功能低下者造成严重的威胁。有报道留置引流管和外科手术是引起患者嗜水气单胞菌血流感染的主要因素[2]。这可能是因为患者年龄大，多伴有基础疾病或免疫功能低下，加上外科手术的创伤和术后留置引流管，为致病菌的定植创造了条件，进而造成了嗜水气单胞菌的感染。

本例患者的粪便培养显示只有嗜水气单胞菌生长，说明该患者嗜水气单胞菌已成为肠道优势菌。因该患者患胆总管恶性肿瘤，且于1年多前做过肿瘤切除术，肠道中嗜水气单胞菌更易从肠道侵入血液引起血流感染。考虑患者为免疫功能低下的肿瘤化疗患者，临床选择亚胺培南-西司他丁钠1 g，1次/8 h进行抗感染治疗，但是患者体温仍未见控制。血培养报告嗜水气单胞菌生长，药敏结果显示亚胺培南、环丙沙星、第三代头孢菌素等耐药，左氧氟沙星、头孢吡肟和阿米卡星敏感。在病原学诊断及药敏结果明确后，按中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[3]推荐进行降阶梯治疗。对于嗜水气单胞菌的感染，《热病-抗微生物治疗指南》中推荐首选药物是左氧氟沙星和环丙沙星，其次才是第三、第四代头孢菌素。根据药敏结果，改用左氧氟沙星0.5 g，1次/24 h抗感染治疗2 d后，患者体温逐渐恢复正常，继续治疗3 d后，患者体温平稳，再次送血培养阴性，并出院。由此可见，抗菌药物的降阶梯治疗能减少不必要的持续性抗菌药物使用给社会和个人带来的不良后果。

肠道外嗜水气单胞菌对第四代头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类等药物敏感性均较好，但随着抗菌药物的广泛应用，菌株对抗菌药物的耐药率有所上升，我国已有碳青霉烯类耐药菌株的报道[4]，赫童等[5]对肠道外气单胞菌耐药性进行分析，发现气单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率为4.8%，与国外报道的基本一致[6]。本例患者引起血流感染的嗜水气单胞菌为碳青霉烯类耐药菌株。Rosso等[6]对20例引起感染的碳青霉烯类耐药气单胞菌进行常见碳青霉烯酶基因的检测，结果均为阴性，因此考虑其因产Cph A酶导致的耐药。本株嗜水气单胞菌的全基因组测序显示携带c p h A 2耐药基因，该基因编码CphA酶。CphA酶是金属β内酰胺酶（Metallo-beta lact amase，MBLs）亚群的一员，其在活性位点只有一个Zn2+，并只特异性水解碳青霉烯类抗生素[7]，从而导致对该类抗菌药物的耐药。

碳青霉烯类抗生素作为一种经验性治疗在严重感染中的应用越来越多，但是临床仍需尽早行病原体及相关药敏检测，一方面可以使抗感染治疗用药更加明确，另一方面还可以使临床治疗更有预见性，及早发现可能导致不良预后的特殊感染并进行干预。

气单胞菌致病涉及由不同基因编码的多种毒力因子，包括Ⅲ型分泌系统、外毒素和与侵袭力相关的黏附因子、胞外酶、鞭毛等。研究发现，引起肠道外感染的气单胞菌的致病力要强于肠道内感染的菌株[8]。本例患者中分离到嗜水气单胞菌的全基因组测序结果发现，其携带有Ⅵ型分泌系统基因（hc p-2）、鞭毛相关基因（mot D、pi l T、mot C、f l i N、f l i M、f l i I、f l e R和f l gH）和侵袭力相关基因（p i l B、t s r、p v c B和l a s A）等多种毒力基因，从而有利于肠道内的菌株进入血液引起血流感 染。

后期应加强碳青霉烯类耐药嗜水气单胞菌的耐药基因与毒力基因方面的机制研究，以减少耐药菌株的产生与传播。