张慧芳，田 锐，王瑞兰

多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗难度大、药物选择少、病死率高，已对全世界的公共健康构成严重威胁。本文报道1例危重症患者的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）多部位感染，使用头孢他啶-阿维巴坦与其他多种抗菌药物联合治疗，实现病原学清除和临床改善。

1 病例报道

患者男，32岁，肥胖危重症患者（130 kg，175 cm，BMI 42.45 kg/m2），因腹部外伤致部分肠坏死，急诊行部分肠切除术及近端肠管造瘘手术，术后患者出现复杂性腹腔感染，腹部伤口分泌物和腹水培养均回报CRKP，该患者同时合并急性肾损伤和肝功能不全，行肾脏替代治疗。由于患者极重度肥胖，予替加环素（100 mg，1 次 /12 h）联合美罗培南（1 g，1次/6 h）抗感染，治疗后患者症状无好转，并继发血流感染，将血培养分离的CRKP送至复旦大学附属华山医院抗生素研究所做进一步药敏检测，药敏结果显示CRKP对美罗培南耐药，对阿米卡星、替加环素和头孢他啶-阿维巴坦敏感，多黏菌素B的MIC值为0.25 mg/L。患者美罗培南血药谷浓度为53.51 mg/ L，治疗1周后患者肾功能明显好转，停止血液净化，但腹水培养和血培养仍为CRKP，体温高达39.3 ℃。

予拔除深静脉导管，外科行肠瘘修补术，并加用多黏菌素B（100万U，1次/12 h）静脉滴注联合腹腔冲洗（50万U加入0.9% NaCl溶液250 mL，滞留30 min后引流）抗感染，监测多黏菌素B血药谷浓度在2.38～3.08 mg/L。多黏菌素B治疗1周时，患者血培养回报CRKP和铜绿假单胞菌（对碳青霉烯类耐药、头孢他啶敏感），遂停用美罗培南改头孢他啶治疗。经多黏菌素B联合替加环素和头孢他啶治疗1周后患者病况逐渐好转，但体温仍在38 ℃左右波动，血培养和腹水培养仍为肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，停止静脉滴注多黏菌素 B，继续予多黏菌素B腹腔冲洗治疗。再次将血培养分离的CRKP送至复旦大学附属华山医院抗生素研究所做联合药敏检测，药敏结果显示对美罗培南耐药，对阿米卡星、替加环素和头孢他啶-阿维巴坦敏感，多黏菌素B的MIC值为0.5 mg/L，磷霉素抑菌圈16 mm，协同试验提示磷霉素与阿米卡星存在协同作用。

此时患者出现继发性肺部感染，肺泡灌洗液培养也回报CRKP和铜绿假单胞菌（对碳青霉烯类敏感、头孢他啶耐药），调整抗感染方案为头孢他啶-阿维巴坦（2.5g，1次/6 h）联合阿米卡星（600 mg，1次/d）和美罗培南（1g，1次/8 h）静脉滴注，同时予多黏菌素B腹腔冲洗治疗，监测阿米卡星和美罗培南血药浓度，根据药物浓度调整给药剂量。治疗1周后患者体温恢复正常，停用多黏菌素B腹腔冲洗，治疗2周后患者痰培养和血培养转阴，停用阿米卡星静脉给药，予阿米卡星伤口湿敷，治疗3周后复查血培养仍阴性，且患者体温正常，停用头孢他啶-阿维巴坦。期间阿米卡星血药谷浓度在8.34～18.91 mg/L，血药峰浓度在25.50～31.32 mg/L；美罗培南血药谷浓度在

10.60～52.32 mg/L。

停用头孢他啶-阿维巴坦后，继续予替加环素联合阿米卡星和美罗培南抗感染治疗2周，患者无发热，复查伤口分泌物、胸水、腹水及血培养均阴性，外周血白细胞降至9.81×109/L，CRP 23.7 mg/L，PCT 1.34 μg/L，肝功能完全正常，肾功能轻度异常（肌酐145.5 μmol/L，尿量1 500 mL/ d）。

2 讨论

近年来由多重耐药革兰阴性杆菌引起的感染愈益普遍，多重耐药肠杆菌科细菌主要为肺炎克雷伯菌。CHINET数据显示，我国肺炎克雷伯菌中对美罗培南耐药菌株的检出率由2005年的2.9%上升至2014年的13.4%[1]。美国医院感染监测系统（NNIS）数据也现类似趋势。CRKP在克雷伯菌中的检出率由2001年的1.6%上升至2011年的10.4%[2]。随着细菌耐药现象日益突出，抗菌药物的耐药性问题已成为全球关注的焦点。多重耐药革兰阴性杆菌感染的治疗药物选择非常有限，其导致的感染病死率高，医疗费用大，已对全世界的公共健康构成严重威胁。美国CDC细菌耐药报告中将碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）列为最高级别“紧急威胁”[3]。

CRE感染可供选择的抗菌药物很少，对于严重感染建议采用至少2种抗菌药物的联用，但目前尚不确定最佳的抗菌药物联用方案。药动学数据表明，当碳青霉烯类MIC相对较低（＜4 mg/ L）或中度升高（8～16 mg/L）时，使用高剂量并延长输注时间可达到T＞MIC目标[4-5]。诸多研究指出，含碳青霉烯类治疗方案的病死率低于不含碳青霉烯类方案，而氨基糖苷类和碳青霉烯类的组合方案病死率最低[6]。多黏菌素E和多黏菌素B被认为是体外最有效的抗CRE药物[7]，但其理想剂量尚不能确定，特别是在肾衰竭、肾脏替代治疗和危重疾病的情况下[8]，多黏菌素的肾毒性和耐药性发展是治疗中需要考虑的问题，接受多黏菌素治疗的患者中≥40%患者发生肾损害[9]，而多黏菌素B单药治疗会造成MIC值在短期内显著增加[10]。大多数CRE分离株在体外对替加环素敏感，但替加环素单药治疗失败率高，联合治疗可以提高生存率[11]。美罗培南、多黏菌素和替加环素的联合治疗与病死率显著降低有关，联合治疗是生存的独立预测因子，特别是含碳青霉烯类方案的有效 性[12]。

本例患者是由CRKP引起的多部位感染，包括复杂腹腔感染、血流感染和呼吸机相关性肺炎。因患者极重度肥胖，初始治疗选择大剂量替加环素联合美罗培南，监测美罗培南血药谷浓度也已经达3～4倍MIC值，但是治疗1周后该患者腹腔感染仍无好转，并且出现CRKP血流感染，考虑以替加环素为基础的初始联合治疗失败，更换抗感染方案为以多黏菌素B为基础的联合治疗，采用多黏菌素B联合替加环素和美罗培南抗感染，并同时进行多黏菌素B腹腔冲洗，多黏菌素B血药谷浓度在2.38～3.08 mg/L。经过1周的三联治疗和1周的两联（停美罗培南改头孢他啶抗铜绿假单胞菌）治疗后，患者腹腔感染和血流感染仍无好转，并且出现CRKP肺部感染，以多黏菌素B为基础的联合治疗也告失败。再次调整抗感染方案为以头孢他啶-阿维巴坦为基础的联合治疗，使用头孢他啶-阿维巴坦联合美罗培南和阿米卡星静脉用药，同时继续予多黏菌素B腹腔冲洗治疗。治疗1周后患者体温下降，治疗2周后患者痰培养和血培养转阴，治疗3周后复查血培养仍阴性，且患者无发热，感染指标好转，停用头孢他啶-阿维巴坦序贯为替加环素联合阿米卡星和美罗培南后，该患者最终实现血流、肺部和腹腔多部位细菌学清除，因此考虑以头孢他啶-阿维巴坦为基础的联合治疗成功。

多重耐药革兰阴性杆菌，特别是CRE在世界范围内迅速增加。目前严重CRE感染的治疗方案仍然非常有限，有文献报道头孢他啶-阿维巴坦提高了CRE感染患者的临床疗效，降低了病死率[13]，且在本例治疗中表现出良好的临床疗效和耐受性，为临床提供了一种安全的治疗选 择。