岳怡彤 薛胜平 房伟进 张萌欣

河北经贸大学生物科学与工程学院，河北石家庄 050061

近些年来，糖尿病患病率不断升高。据国际糖尿病联盟2019全球糖尿病地图（第9版） 报告显示，2019年全球20～79岁成人中约有4.63亿人患糖尿病；预计到2030年，糖尿病患者人数将达5.784亿；中国糖尿病患者约为1.164亿，排世界首位。除了糖尿病本身的高血糖症状以外，一些糖尿病患者还会出现并发症，如肾病、眼病、糖尿病足等。在2019年，全球20～79岁的人中约有420万人死于糖尿病或其并发症，占全死因死亡的11.3%。

2型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，患者数占患病总数的90%以上，多为遗传因素及不良生活方式引起，初期口服药医治有效。中国当前处于糖尿病前期的人数达到5亿，因此必须尽快行动起来制止患病人数的持续增加。尽管现今有许多用于治疗的药，如磺脲类、噻唑烷二酮类等，但都具有一定的毒副作用，不宜长时间服用[1]。以安全有效的天然药物（如目前发现的氧化苦参碱）来替代是治疗2型糖尿病的首选方法。研究表明，黄腐酸类物质对保护胰岛β细胞、促进胰岛素分泌有一定的影响[2]，可以在一定程度上降低血糖，缓解并发症，展现了良好的应用前景。

1 黄腐酸的组成与2型糖尿病的关系

腐殖酸（humic acid，HA）是动植物遗骸经过微生物及地球化学作用等一系列过程积累起来的一类有机物质。黄腐酸（fulvic acid，FA）是腐殖酸类物质的一种，具有溶解度好、分子量较小、化学与生物活性较高的特点，组成元素为碳、氢、氧以及少量的氮、硫和磷。黄腐酸包括矿物源黄腐酸和生物质黄腐酸，二者的来源不同：矿物源黄腐酸是以风化煤、褐煤、泥炭等矿物为原料，经化学工艺提取或制取的，而生物质黄腐酸是以工农业生产的生物质副产物为原料，经化学工艺或微生物发酵工艺而制取的[3]。泥炭处于成煤的初期阶段，即植物残体腐殖化初期，期间主要是好氧微生物作用。因此，以泥炭为原料的矿物源黄腐酸与生物质黄腐酸的形成期较为相似，保存着许多原始的植物组分。相比之下，褐煤和风化煤中的黄腐酸具有差异性，生成过程与厌氧细菌作用和长期的地质化学（高温高压、风化氧化）作用密不可分，伴随着复杂的芳香缩合-异构过程。黄腐酸丰富的组成和独特的结构是糖尿病治疗的重要基础。

1.1 黄腐酸的多官能团结构

对于黄腐酸分子的结构，很多学者进行了分析。相关研究[4]用傅里叶红外光谱等对黄腐酸结构进行分析发现FA分子主要包含芳香核与核外侧链，芳香碳约占54%；脂肪碳约占46%，存在形式大多为含氧的五元或六元环。曹可心等[5]研究发现FA 的紫外光吸收随总碳量、分子量、芳环碳与脂肪族碳的比值的增大而增大。

从一系列研究中可知，黄腐酸分子主要构造是苯环、稠苯环和多种杂环，且有诸多活性官能团。有极强的离子交换性及络合性，亲水性强，易溶于水、酸、碱和有机溶剂。另外，研究发现黄腐酸具有药物靶向性，如与阿司匹林络合能提高阿司匹林的稳定性。黄腐酸可与转铁蛋白结合实现靶向载运，改变转铁蛋白的空间构象。这为制备转铁蛋白介导黄腐酸的靶向载药体系提供了依据[6]。

1.2 黄腐酸与非水溶性纤维

非水溶性纤维是不溶于水的膳食纤维，纤维素、半纤维素和木质素是三种最主要的非水溶性纤维。木质素是黄腐酸前体，含有酚羟基等活性基团，在植物降解时，部分木质素会氧化成腐植酸，并在微生物作用下缩合生成更大的分子。热解气相色谱-质谱表明HA的芳香衍生物主要为苯二羧酸二甲基酯，由木质素侧链经微生物降解生成。有研究[7]认为除木质素自身生成腐植酸之外，纤维素、半纤维素能够先被分解为丙糖，然后进一步氧化成丙酮酸，最后与氨基酸和酚类共同缩合成为黄腐酸。

研究表明，不溶性膳食纤维的摄入量与糖尿病的患病风险呈负相关，摄入足量的膳食纤维可以使外周胰岛素的敏感性显著增强[8]。另外，麦麸中的不溶性膳食纤维可以明显降低健康人的餐后血糖。黄腐酸与非水溶性纤维的关系密不可分，这也为其降血糖的机制指明了依据。

1.3 黄腐酸中的多酚类物质

黄腐酸主要是植物残体在复杂的生化作用下分解-合成的天然大分子聚合物。酚类化合物是参与形成腐殖质占比最高的组分之一，与木质素紧密结合，天然存在于植物表皮中。酚类化合物的抗氧化能力对预防糖尿病具有明显效果。实验表明，植物多酚可以通过抑制碳水化合物水解酶来抑制淀粉的水解，减慢葡萄糖的释放与吸收，从而达到控制血糖的目的[9]。

生物质黄腐酸仍然保存着大量的原始植物成分（纤维素、半纤维素、木质素、单宁质、蛋白质等），多酚物质含量高，因而推测其与降低血糖浓度有关。

1.4 黄腐酸与茶褐素的类比

茶褐素（TB）是从熟茶中提取的纯天然褐色高聚物，可以降低糖尿病患者的空腹血糖值和糖基化血红蛋白含量[10]。近年来，有研究发现黄腐酸在生理活性上与茶色素存在一定的相似性，这为黄腐酸能够用于治疗糖尿病增添了依据。

1.4.1 黄腐酸与茶褐素的形成过程 茶褐素是茶叶在发酵过程中，茶多酚等在湿热、微生物作用下发生一系列复杂的化学变化及微生物变化而大量形成的。张云天等[11]推测其具体形成为儿茶素先氧化为邻醌，邻醌再通过氧化、聚合、耦合作用形成茶褐素，这个过程常伴随着多糖蛋白络合物与茶褐素络合形成复杂高聚混合物。黄腐酸主要是植物残体在一定自然作用下分解-合成的天然大分子聚合物，组成主要是木质素和多酚类物质，此外还有纤维素、半纤维素、淀粉、单宁、蛋白质等。可以看出形成茶褐素及黄腐酸的前体物质都含有大量的植物多酚以及其他类似物质，形成过程虽然复杂，但都与微生物发酵密不可分。

1.4.2 黄腐酸与茶褐素的结构 从结构上来看，李宝才等[12]提出黄腐酸与普洱茶中的茶褐素存在相似性。茶色素和黄腐酸都是一类结构复杂、分子量分布不均匀的天然有机物质，皆是含有酚羟基、醇羟基、羰基（或醌基）、羧基等多种活性官能团的生物体降解、氧化产物。二者母核是都六元碳环的苯或醌式结构，其生物活性及药理作用是由单一活性中心或多种基团相结合、共同作用的成果。由此可推断，黄腐酸在生理活性与糖尿病治疗功效上与茶色素有一定的相似性。

2 黄腐酸治疗2型糖尿病及其并发症的研究

目前很多学者对于黄腐酸类物质的降糖性进行了研究，并取得了一些成果。

2.1 黄腐酸对于治疗2型糖尿病的作用

杨光燃等[13]研究了风化煤黄腐酸钠对糖尿病鼠神经功能和神经山梨醇的影响，实验结果显示，风化煤黄腐酸钠可以改变神经山梨醇并减轻糖尿病时的痛阈。

何静等[14]通过实验发现黄腐酸、黄腐酸钠均显著降低小鼠体内的血糖含量，增加小鼠的口服糖耐量，显示黄腐酸和黄腐酸钠有降血糖的作用，并且不同剂量、不同产地样品影响程度有差异。推测其是由激活己糖激酶等酶的活性，促进糖的氧化、代谢及转化来促成快速降血糖的效果。

李月梅[15]给小鼠体内注射四氧嘧啶，建造2型糖尿病的模型，研究黄腐酸钠和腐植酸钠对其血糖值的影响。结果证实，寻甸黄腐酸钠、寻甸腐植酸钠以及峨山腐植酸钠都可以不同程度地使血糖浓度降低、糖耐量增高。推测这一结果是由于黄腐酸钠和腐植酸钠对氧化酶进行调节，促进了葡萄糖转运和周围组织、靶器官对糖的利用。

2.2 黄腐酸对于2型糖尿病并发症的作用

研究发现黄腐酸及其盐类物质可以抑制糖尿病并发症，如视网膜病变、肾脏病变、末梢神经炎等。

杨光燃等[16]对神经内膜毛细血管管腔变形、神经血流减弱的糖尿病鼠模型予以黄腐酸钠治疗后，相比于未治疗组，黄腐酸钠治疗组的神经纤维的数量、神经内膜毛细血管结构改变程度均明显减弱，证实了黄腐酸钠对于缓解糖尿病、减缓周围神经病变患者的疼痛有明显作用。同时提示黄腐酸钠改善实验性糖尿病神经纤维变性也许与神经内膜微循环的改善有联系。

袁明霞等[17]发现用巩义风化煤黄腐酸钠治疗的糖尿病鼠视网膜组织超微结构改善明显，证明黄腐酸钠对于糖尿病视网膜病变有一定程度的抑制性。该结果是因为黄腐酸钠维持了血浆t-PA与PAI-1之间的动态平衡、改善了纤溶活性。

袁明霞[18]通过观察不同浓度的高糖环境对人脐静脉内皮细胞的胞间黏附分子（ICAM-1）表达的影响，发现黄腐酸钠能够抑制高糖诱导的ICAM-1过多表达，对糖尿病血管病变有积极的干预作用。

宋美利等[19]经过临床疗效证实，将胰岛素与腐植酸钠联合用药，糖尿病足溃疡的医治时间缩短，疗效增强。

3 黄腐酸降糖相关产品的应用前景展望

3.1 药品及医药载体

黄腐酸是一种组成丰富、分布广的天然资源。黄腐酸药物的出现，可替代现在一些对人体有毒副作用的药物，在医药领域前景广阔。腐植酸（乌金）在《本草纲目》中就已有药用的记录。贾晓佩等[20]用黄腐酸钠药浴治疗2型糖尿病和末梢神经炎、视网膜病变等并发症取得了良好的效果，证实中药提取的黄病酸钠可以初步抑制实验性糖尿病视网膜病变及初期的肾脏病变。

由于天然药物成分复杂、剂型多样，目前对大多天然降糖药物药效的研究都只停留在动物实验阶段。国家鼓励完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。近年来，中药微生态学研究了中药对人体肠道菌群的调控效应及人体微生物对中药成分的生物转化代谢机理。有研究证实黄连素通过肠道菌群发挥降血糖作用，否定了以往药理学中“没有入血的药物没有生物效应”的说法[21]，这是黄腐酸作为降糖药物研究的一个很好的突破点。《中华人民共和国药品管理法》中明确规定，药品管理应当建立严格的监管制度，全面提升质量，保障用药安全、有效、可及。目前很多的黄腐酸药品还是院内制剂，这些条款从法律层面为中药新药提供了由院内制剂转向上市流通的有效捷径。

3.2 降糖保健食品

研究表明，40%～80%的 2型糖尿病患者仅靠控制饮食即可达到医治效果，因而我们要加大对糖尿病饮食治疗的重视。目前，一些研究者已研制出了黄腐酸类降糖保健饮品。目前已有天然黄腐酸及中药提取物制成的天然黄腐酸复合保健饮料，具备降低血糖血脂等保健功能[22]。李宝才等[23]研制了一款黄腐酸或黄腐酸钠保健品口服溶液，可以明显降低2型糖尿患者体内血糖量，增加其口服糖耐量。另有含黄腐酸的固体速溶茶的出现，可实现防治糖尿病、降低血脂等功能。近年来，美国一款功能饮料，主要成分是黄腐酸加多种矿物质元素，具有排毒等效果[24]。由此可见，黄腐酸降糖保健饮料具有很好的市场开发前景。另外，对黄腐酸营养元素化合物相关的营养补充剂、保健品等的研发，也能成为黄腐酸保健食品研发及上市的一个好的突破点。

4 结论

黄腐酸是纯天然、组成丰富的物质，拥有独特的药理活性，可以刺激巨噬细胞、B细胞增殖成熟，对2型糖尿病及其并发症有治疗和改善的功能；但是其复杂的成分难于准确表征、化学组成的神秘性为药品及保健品的开发带来了一定的困难。对于黄腐酸药物研究需要建立符合其特点的研究方法，基于中药微生态学，创建人体不同慢性病与微生态不同状态之间的关联数据库，将现代技术和微生态理论与中药微生态的研究相结合，深入研究复杂成分的在人体内的转化，提高新药研发效率。另外，加大对药品注册的重视可为新药研发与上市提供有力的保障。当前已有一些试剂公司生产的黄腐酸拿到了美国FDA批号，如阿拉丁（Aladdin），这为黄腐酸在医学上的离体、在体实验，甚至细胞及分子水平上的药理研究减少了障碍[25]。开发黄腐酸医药产品要稳中求进，从简单到复杂，从功效食品到外用药，再到内服药、针剂，立足于现代科学方法，立足于临床，使黄腐酸类天然医药、保健品得到更加广泛的开发与应用。