张静琦，周晓洲，季惠翔，郑 霁，刘 沙，王力伟，丁 华，陈志文

(陆军军医大学第一附属医院泌尿外科，全军泌尿外科研究所，重庆 400038)

非肌层浸润性膀胱癌约占膀胱癌的75%[1]，其中高级别T1期(high grade T1,HGT1)约占非肌层浸润性膀胱癌的25%[2]。HGT1期指膀胱癌细胞侵犯上皮下结缔组织，且病理分级是高级别，其5年肌层浸润率达到20%～48%[3]。目前肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗方案是膀胱癌根治术，而HGT1期患者治疗方式首选行保留膀胱方案还是膀胱癌根治术近年来仍存在争议。相较于肌层浸润性膀胱癌，HGT1期分期低，但更易复发、进展，且有文献报道HGT1期具有与侵袭性肿瘤相似的生物学行为[4-5]，故推理HGT1期首选行膀胱癌根治术是可行的。目前HGT1期根治术后的预后研究较少，因此本研究回顾性分析陆军军医大学第一附属医院泌尿外科近年来行膀胱癌根治术的HGT1期患者的临床资料，分析膀胱癌根治术治疗HGT1期膀胱癌的预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性收集陆军军医大学第一附属医院泌尿外科2009年12月至2018年8月收治的膀胱癌患者的临床资料以及术后随访结果。纳入标准为：①行膀胱癌根治术；②病理确诊为膀胱尿路上皮癌；③术前影像学检查排除远处转移；④术后病理结果为HGT1期。排除标准：①同时罹患其他恶性肿瘤；②患者信息资料不完善。共收集HGT1期患者资料90例。

1.2 研究方法采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，得出1年、2年及5年的无复发生存率、肿瘤特异性生存率及总生存率，并通过单因素Cox回归分析及多因素Cox回归分析筛选出影响患者无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)、肿瘤特异性生存期(cancer-specific survival,CSS)及总生存期(overall survival,OS)的因素。

1.3 病理诊断90例患者均进行膀胱癌根治术，手术由本科室2位经验丰富的泌尿专家完成，切除的标本统一由本院病理科进行检查分析出报告。膀胱癌的病理分期采用2017年美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的TNM分期；本院病理分级于2013年前采用1973年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的分级标准，而2013年至今采用2004年WHO的分级标准，为统一分级标准，根据1973年与2004年分级标准的差异，1973版的Ⅲ级(G3)均可归为2004版的高级别，故全文统一将T1G3期规定为HGT1期。

1.4 临床指标以及随访结果详细记录患者的一般情况、从发现临床症状到就诊的时间、肿瘤是否多发、肿瘤最大直径、全切时是否因为复发、术中失血量、尿路改道方式、淋巴结是否阳性、术前血红蛋白(hemoglobin，HGB)、术前血小板、术前中性粒细胞与淋巴细胞比(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、术前血小板与淋巴细胞比(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、白蛋白球蛋白比(albumin-globulin ratio，AGR)等。其中年龄、术中失血量、HGB、NLR、PLR、AGR为分类变量，分界点均为各变量的中位值。本研究主要结局指标为CSS，次要指标为RFS及OS，随访截止时间为2018年12月1日。

2 结 果

2.1 一般情况HGT1期患者随访时间为1～100个月，中位随访时间为21个月。年龄(63.72±10.18)岁，男女比为5.9∶1。HGT1期患者中26例(28.9%)发生转移，其中19例(21.1%)因转移去世(表1)。

表1 HGT1期膀胱癌患者临床资料 [n=90,例(%)]

BMI：体质指数；HGB：血红蛋白；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比；PLR：血小板与淋巴细胞比；AGR：白蛋白与球蛋白比。*：指从出现临床症状到就诊的时间。

2.2 生存分析对HGT1期患者的RFS、CSS及OS分别进行Kaplan-Meier单因素分析，得出1年、2年及5年的生存率(表2)。

表2 HGT1期膀胱癌患者生存率

(%)

2.3Cox回归方程的建立

2.3.1单因素Cox回归结果 年龄、淋巴结阳性和HGB为影响RFS、CSS及OS的因素，肿瘤最大直径≥3 cm仅为OS的影响因素(表3)。

2.3.2变量赋值 将RFS、CSS及OS单因素Cox回归分析有统计学差异的因素(P<0.1)及临床有意义的肿瘤是否多发、肿瘤最大直径、全切时是否因为复发这3个变量共同纳入多因素Cox回归分析中，并进行量化赋值(表4)。

2.3.3多因素Cox回归结果 年龄、淋巴结阳性及HGB均为影响RFS、CSS及OS的独立影响因素，其中年龄与淋巴结阳性为独立危险因素，HGB为独立保护因素；肿瘤最大直径≥3 cm仅为OS的独立危险因素(表5)。各独立影响因素的RFS、CSS及OS的生存曲线见图1。

表3 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的单因素Cox分析结果

RFS：无复发生存期；CSS：肿瘤特异性生存期；OS：总生存期；BMI：体质指数；HGB：血红蛋白；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比；PLR：血小板与淋巴细胞比;AGR：白蛋白与球蛋白比。

表4 入选多因素Cox回归模型的变量及变量赋值

变量赋值说明肿瘤最大直径<3 cm=0,≥3 cm=1肿瘤是否多发否=0,是=1全切是否因为复发否=0,是=1因素赋值说明年龄<63岁=0,≥63岁=1淋巴结阴性=0,阳性=1HGB<132 g/L=0,≥132 g/L=1

HGB：血红蛋白。

表5 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的多因素Cox分析结果

变量RFSOR值P值CSSOR值P值OSOR值P值肿瘤最大直径2.1500.1232.5800.0652.9360.033肿瘤是否多发0.5760.2710.5030.1790.4880.139全切是否因为复发0.8790.8140.8460.7620.7200.544年龄3.6530.0263.9920.0193.9790.015淋巴结14.8210.00521.3500.00232.7960.000HGB0.2430.0270.2020.0140.1860.009

RFS：无复发生存期；CSS：肿瘤特异性生存期；OS：总生存期；HGB：血红蛋白。

图1 HGT1期膀胱癌患者各预后独立影响因素的RFS、CSS及OS的Kaplan-Meier分析结果

A、B、C：分别表示肿瘤最大直径的无进展生存期、肿瘤特异性生存期及总生存期；D、E、F：分别表示年龄的无进展生存期、肿瘤特异性生存期及总生存期；G、H、I：分别表示淋巴结状态的无进展生存期、肿瘤特异性生存期及总生存期；J、K、L：分别表示血红蛋白(HGB)的无进展生存期、肿瘤特异性生存期及总生存期。

3 讨 论

目前肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案为膀胱癌根治术+淋巴结清扫术，但HGT1期膀胱癌的标准治疗方案仍存在争议，争议点是保留膀胱方案与切除膀胱方案的选择。

保留膀胱方案主要为经尿道膀胱癌电切术+术后卡介苗(bacilli calmette guerin，BCG)膀胱灌注，一项多中心研究报道称在2 451例进行术后BCG膀胱灌注的HGT1期患者中，最终有79%的患者保住了膀胱，但有近51%的患者经历了复发[6]。此外由于电切不彻底导致初次电切诊断为HGT1期的患者中有30%～68%存在病理分期不足[7-9]，且电切的质量已证实与复发率和进展率直接相关[10]，因此，部分学者提出对HGT1期直接行膀胱癌根治术，这一方案虽可能伴随手术相关并发症、死亡风险及生活质量的下降，但可明确患者的病理情况，总体生存亦有获益[2]。CANTER等[11]通过对SEER数据库中HGT1期患者数据分析发现行膀胱癌根治术的患者比保守处理的患者总生存期高，根治术后患者的1年、2年及3年的总体生存率分别为91.4%、82.4%及77.9%。本研究经Kaplan-Meier分析，结果表明在本中心进行根治术的HGT1期患者的1年、2年及5年的无复发生存率分别为83.2%、81.8%及70.9%，肿瘤特异性生存率分别为89.2%、79.5%及68.5%，总生存率分别为88.2%、77.4%及66.7%，总体预后与国外报道相符。SCHRIER等[12]通过对比原发性肌层浸润性膀胱癌与继发性肌层浸润性膀胱癌患者根治术后的生存情况，发现伴有非肌层浸润性膀胱癌历史的肌层浸润性膀胱癌的预后较原发性肌层浸润性膀胱癌差，3年的肿瘤特异性生存率分别为37%和67%，这项研究结果从侧面提示高危非肌层浸润性膀胱癌早期行根治术会有生存获益。此外多项临床研究均提示针对HGT1期患者早期行根治术的生存期显著优于延迟根治术[13-15]，行延迟根治术的患者很有可能已进展到更晚的分期。

本研究单因素Cox回归结果表明年龄、淋巴结阳性和HGB均为影响RFS、CSS及OS的因素，肿瘤最大直径≥3 cm仅为OS的影响因素；多因素Cox回归分析结果表明年龄、淋巴结阳性为RFS、CSS及OS的独立危险因素，HGB为RFS、CSS及OS的独立保护因素，肿瘤最大直径≥3 cm仅为OS的独立危险因素。国外多中心研究对1 136名临床诊断为HGT1期并进行膀胱癌根治术的患者进行预后分析，发现术后病理分期、淋巴结阳性、淋巴脉管侵袭、淋巴结阳性数量均为RFS、CSS及OS的独立危险因素，年龄仅为CSS和OS的独立危险因素[16]。TILKI等[17]发现淋巴脉管侵袭可以预测术后病理为T1期患者的RFS和CSS。此外JO等[18]发现术前贫血的患者膀胱癌根治术后的预后比非贫血的患者更差，且贫血是RFS和CSS的独立危险因素；一项Meta分析结论也提示高水平的HGB可降低膀胱癌根治术后患者的总体死亡率、肿瘤特异性死亡率及复发率[19]，与本研究结论相符，提示HGB可作为一个预后因素。

本研究仍存在一定局限性：①本研究系回顾性研究，患者的选择偏倚可能产生偏差；②本研究遗憾的是所有患者的病理结果均无原位癌的报告，无法与国际权威指南有效对接；③大部分患者为电话随访，存在结局不准确的可能；④Cox回归分析存在局限性，可能将一些单因素分析有统计学意义的变量或共线性的变量剔除掉；⑤本研究未纳入保守处理组的患者，无法比较根治术与保守处理的预后差异。

综上所述，在行膀胱癌根治术的HGT1期患者中，年龄、淋巴结阳性为RFS、CSS及OS的独立危险因素，HGB为RFS、CSS及OS的独立保护因素，肿瘤最大直径≥3 cm仅为OS的独立危险因素。