胰岛素抵抗与妇产科疾病关系的研究进展*

2020-01-06胡亦然蔡平平

中西医结合研究 2020年6期

胡亦然李蕴蔡平平

山东中医药大学中医学院2013级中医学八年制14班，22班，济南 250011 3山东第一医科大学附属省立医院中医科，济南 250021

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官，例如骨骼肌、白色脂肪组织及肝脏等，对胰岛素的生物学反应低于正常水平，致使胰岛素不能发挥正常刺激组织细胞对葡萄糖摄取和利用的功能，从而发生单位胰岛素功能下降的现象[1]。IR参与多种疾病的发病，可伴随多种病理状态，包括肥胖[2]、高血压、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)[3]、非酒精性脂肪肝[4]、恶性肿瘤、慢性肾脏病[5]、神经退行性疾病、皮肤病[6]等。IR是在遗传和环境因素的复杂相互作用下缓慢进展的病理过程，目前研究认为IR的主要发病机制有氧化应激、炎症、胰岛素受体突变、胰岛素信号转导缺陷、内质网应激和线粒体功能障碍等[7]。随着研究的深入，IR在妇科疾病发病机制中的作用日益凸显，尤其是多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉(endometrial polyps，EP)、子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)、妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)等。本文就IR与妇产科疾病的关系展开以下综述。

1 IR与PCOS

PCOS是一种常见的妇科内分泌及代谢紊乱性疾病，在临床上，患者多以高雄激素血症、卵巢多囊样改变、持续无排卵为特征，常伴有IR和肥胖。IR是PCOS重要的病理生理基础，约50%～70% PCOS患者(特别是肥胖者)存在不同程度的IR及高胰岛素血症[8]。

在徐晶晶等[9]对照研究中，青春期PCOS组患者的空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(the homeostatic model of insulin resistance，HOMA-IR)均高于正常对照组，其中PCOS肥胖组FINS及HOMA-IR高于PCOS非肥胖组；提示IR普遍存在于青春期PCOS女性中，且肥胖型患者IR的严重程度及发生率均较非肥胖者要高。患有PCOS的女性骨骼肌存在表观遗传和转录改变，而骨骼肌的转录和表观遗传学变化是可能导致PCOS妇女出现IR的原因。过量的雄激素可通过诱发腹部和内脏肥胖推动PCOS女性的IR和代谢功能障碍[10]；同时，在PCOS女性高雄激素血症发病机制中高胰岛素血症的作用日益突出，因此IR和高雄激素血症可能是PCOS发病机制中相互关联的关键因素[3]。李向红等[11]研究证实PCOS患者存在IR和高雄激素血症，IR可显著促进雄激素分泌。戚怀钻[12]测定了200例PCOS患者血清性激素水平和IR水平，发现PCOS组的睾酮(testosterone，T)、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和HOMA-IR水平均显著高于对照组，且T值与HOMA-IR有显著性的相关关系；推测性激素与IR可能共同参与了PCOS的进展。其相关机制可能为，高胰岛素可使LH脉冲振幅和频率增加，LH的相对增加刺激卵巢间质、卵泡膜细胞分泌更多的雄激素前体和雄激素；过多的胰岛素还可增强合成雄激素关键酶的活性，增强了卵巢、肾上腺分泌雄激素能力；同时可通过对肝脏合成性激素结合球蛋白的抑制作用，使游离睾酮增加，进而导致体内雄激素水平升高；另外游离胰岛素样生长因子的增多，使卵泡膜细胞和颗粒细胞类固醇激素合成增多，加重了高雄激素血症[13]。IR和高雄激素血症之间的相互作用，推动了PCOS的发生发展。PCOS女性的高胰岛素水平使窦前卵泡对FSH的敏感性增加，导致卵泡募集过多，同时可诱导颗粒细胞上LH受体的表达和提前黄素化，导致大量窦卵泡积聚，形成无排卵和多囊卵巢的形态[14]。

2 IR与EP

EP是一种常见的良性子宫内膜疾病，是由子宫内膜腺体及纤维化内膜间质过度增生所形成的赘生物，源于子宫内膜基底层，在子宫腔内以不同的大小、数量和位置出现。EP临床表现多样，包括异常子宫出血、月经过多、经期延长、不孕等，其中异常子宫出血为最常见的表现。

EP的发病机制尚不清楚，多数学者认为，其发生与性激素代谢紊乱、炎症因子异常、基因突变、细胞凋亡等多方面因素有关。近年来研究[15]发现，IR在子宫内膜病变中起重要作用。Özkan等[16]研究发现，EP组患者的体重指数、腰围、空腹胰岛素水平和HOMA-IR值均明显高于非EP组，IR(HOMA-IR≥3)在EP组明显更频繁，提示EP与IR之间有一定相关性，且EP在肥胖女性中更为常见。Kaya等[17]将168例诊断为EP或子宫内膜增生(组织病理学检查无异型性)妇女设为研究组，正常或萎缩性子宫内膜者设为对照组，分别对2组患者胰岛素抵抗水平进行分析，数据显示研究组患者空腹血糖和HOMA-IR水平明显升高，当空腹血糖高于110 mg/dL时，EP的发生风险增加了近5倍(OR为5.26，95%CI为1.25～22.12)，当HOMA-IR>2.34时，被证明可增加2倍的良性子宫内膜病变风险。

胰岛素作为一种多功能的蛋白质激素，能够促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。高水平的胰岛素在敏感细胞中显示有促有丝分裂的作用。另外，过多的胰岛素也可导致胰岛素样生长因子1(IGF-1)的增加，而IGF-1在细胞增殖中起着重要作用。子宫内膜作为胰岛素的靶器官之一，高胰岛素可以促进子宫内膜增殖，同时抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，机体性激素水平升高，进而导致EP[18]。

3 IR与EC

EC为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，近年来，EC的发病率在世界范围内逐年升高，在欧洲、北美等发达国家居妇科恶性肿瘤首位，占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%。

IR对子宫内膜癌发生发展的影响，越来越受到国内外学者的关注。代谢综合征[20]、肥胖[21]、高血压[22]、糖尿病是诱发子宫内膜癌EC的高危因素，而其共同的生理病理基础为IR及高胰岛素血症[23]。研究发现，IR与EC的发生呈正相关性，IR及高胰岛素血症可增加EC的侵袭性。C肽与胰岛素一起储存在细胞内，两者同时释放等量的胰岛素，C肽水平升高可反映内源性胰岛素分泌增加和胰岛素抵抗，其可作为胰岛素分泌的间接标志物。有研究[24]检测了胰岛素蛋白C肽水平与EC之间的关系，结果显示EC患者空腹/非空腹C肽水平均明显高于对照组，证据表明两者存在剂量-反应关系。Hernandez等[25]研究显示，EC患者空腹循环胰岛素和空腹/非空腹C肽水平明显升高，HOMA-IR值也较高，与非恶性肿瘤的女性相比，确诊为EC患者的胰岛素水平显著高于对照组；这也进一步论证IR与EC发生发展密切相关。在Lai等[26]实验中，EC组高胰岛素血症和IR发生率明显高于子宫内膜良性病变组，随着IR或代谢异常的改善，EC的风险也会降低，Logistic回归显示IR和高胰岛素血症是EC的危险因素。

高水平的胰岛素及IGF-1能使芳香化酶将雄烯二酮转化生成雌激素的过程加快，增加体内游离的活性雌激素，雌激素长时间刺激子宫内膜，而缺少相应的孕激素拮抗，从而发生异常增生甚至恶变，同时还可增强雌激素对子宫内膜腺细胞的促癌生物学活性[27]。目前有大量证据表明，胰岛素和IGF-1也可直接作用于子宫内膜癌细胞，激活胰岛素受体导致细胞增殖增加和凋亡抑制[28]，诱导恶性肿瘤的发生发展。

4 IR与HDP

HDP是妊娠与血压升高并存的一组疾病，根据2018年ISSHP发布的《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理指南》，HDP被分为2大类、6种亚型。

HDP至今病因不明，研究[29]发现，HDP与IR有明显的相关性，IR是HDP发病的独立高危因素。Negrato等在一项前瞻性研究[30]中表明，HDP患者血压随着HOMA-IR数值的增加而增加，IR与HDP的发生风险有关，特别是子痫前期，研究结果支持IR可能在HDP发病机制中发挥作用的假设。与此同时，HDP也可加重IR，尤其在孕晚期[31]。其相互作用机制可能为，高水平的胰岛素可使交感神经系统兴奋，促进去甲肾上腺素的生成；IR降低Na+-K+-ATP酶及钙泵活性，进而增加血管平滑肌对血管活性物质刺激的敏感性，收缩血管；降低一氧化氮的合成及造成脂质代谢紊乱，影响前列腺素E2的合成，从而增加外周血管阻力；IR还可增加水钠潴留、促进血管平滑肌的生长，使血压升高。在高血压基础上，微血管痉挛，使得外周组织的胰岛素敏感性降低，葡萄糖的摄取利用减弱，IR更为显著[32]。

5 IR与GDM

GDM是指妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常，近年来GDM的发病率呈明显增高趋势。

GDM确切发病机制尚未完全阐明，已有研究发现IR可能是GDM发生发展的主要环节[33]。在妊娠期，胎儿能量的主要来源是通过胎盘从母体获取葡萄糖。妊娠早中期糖代谢具有以下特点：①随妊娠的进展，妊娠期血浆葡萄糖的水平不断降低；②肾血流量及肾小球滤过率均增加，但肾小管对糖的重吸收率不增加，导致尿糖增加；③雌、孕激素作用于母体，使其对葡萄糖的利用增多，空腹血糖降低。但随着孕期的进展，各种拮抗胰岛素物质增加，如肿瘤坏死因子、瘦素、胎盘催乳素、皮质醇等，导致IR增强，孕妇对胰岛素敏感性不断下降，为使正常糖代谢水平稳定，胰岛素需求量增加，最终，当机体不能代偿这一生理变化时而使得血糖升高，出现GDM[34]。陈倩倩等[35]比较了不同妊娠时期GDM患者和正常孕妇的IR及胰岛β细胞分泌功能发现，无论在妊娠期的哪个阶段，未经过治疗的GDM患者均存在严重IR。刘丽华等[36]通过对比GDM孕妇与糖耐量正常孕妇发现，GDM组孕妇的HOMA-IR水平显著高于正常对照组，说明在GDM机体状态发生改变的情况下，胰岛β细胞功能尚未受损，胰岛素的分泌尚可满足机体正常生理功能的需要，但难以补偿IR的增加，推测IR可导致GDM。Aune等[37]在一项荟萃分析中表明，在妊娠前和妊娠早期，通过体育活动改善IR，可显著降低GDM发病风险。这也进一步论证了IR在GDM发生发展中的重要作用。