秦凤霞 倪海滨* 黄小菲 赵 慧 魏凤琴

（1 南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028；2 江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）已成为严重威胁公众健康的常见病，居全球死亡原因的第4位[1]。以巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、B细胞为代表的多种免疫细胞共同介导了AECOPD患者的气道炎症[2]。炎性细胞激活、浸润及释放炎性因子引起气道痉挛，进而出现气喘、低氧血症等临床表现。因此控制炎性反应在AECOPD的治疗中十分重要。现代医学针对AECOPD的气道炎性反应，主要使用支气管扩张剂及糖皮质激素等药物[3]。上述药物在临床应用中存在心血管不良反应、加重感染等风险，使用具有一定局限性。

AECOPD在中医学中主要对应于“喘证、“肺胀”，临床中存在虚实辨证、寒热辨证、脏腑辨证等多种辨证方法。我们在临床实践中发现，以发热、气喘、咯黄痰、大便秘结、舌红苔黄燥、脉滑数为表现的肺热腑实证，是AECOPD患者诸多中医证型中最为常见的证型，泻肺通腑、肺肠合治法是该证型的主要治疗方法。我科自拟方“泻肺通腑颗粒”，在治疗AECOPD肺热腑实证的临床应用中显示出较好的疗效，但其对AECOPD炎性反应的作用尚不明确。本研究拟通过双中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，观察泻肺通腑颗粒对AECOPD肺热腑实证患者血清炎症标志物包括血清降钙素原（serum Procalcitonin，PCT），白细胞介素-6（serum interleukin-6，IL-6），高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）的影响，进一步探讨泻肺通腑颗粒可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究共入组AECOPD肺热腑实证患者59例，来自2016年1月至2018年12月入住江苏省中西医结合医院、南京市溧水区中医院急诊病房的住院患者。应用随机数字表法随机分为治疗组及对照组。治疗组31例，其中男性19例，女性12例；年龄（63.3±10.0）岁，COPD平均病程为（10.1±5.3）年；对照组28例，其中男性16例，女性12例。年龄（62.8±9.6）岁，COPD平均病程为（11.6±6.1）年。两组患者的年龄、病程等基线资料无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 诊断标准：西医诊断标准参考慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识（2017年更新版）[4]；中医辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定。肺热腑实证辨证标准：主症：咳嗽，咳痰，喘促气短；次症：胸满，腹胀，烦躁，或伴身热，口渴欲饮，小便黄赤，大便干结；苔脉：舌质红，苔黄燥；脉数或滑数。中医证型诊断标准为以上主症必备，满足次症2项，苔脉符合即可判定。

1.3 纳入与排除标准：①符合AECOPD西医诊断标准，中医辨证分型符合肺热腑实证辨证标准；②年龄40～80岁；③3个月内未参加其他药物临床试验；④经医院伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。排除标准：合并支气管扩张，活动性肺结核，哮喘等原发肺部疾病患者；具有严重的肝肾功能不全；有先天性或后天性免疫缺陷患者；恶性肿瘤；精神病；妊娠或哺乳期女性；具有研究者认为的其他不适合纳入的情况。

1.4 治疗方案：根据当地细菌耐药情况及其他临床指标，两组患者均由主治医师决定使用抗生素、解痉平喘、控制性氧疗等治疗。治疗组患者在此基础上口服泻肺通腑颗粒（药物组成：黄芩颗粒10 g、桑白皮颗粒10 g、杏仁颗粒10 g、大黄颗粒9 g、瓜蒌仁颗粒10 g、枳壳颗粒6 g、麦冬颗粒10 g），每日1剂，分早晚2次冲服，连续治疗2周。对照组患者口服安慰剂颗粒（主要成分为1%的泻肺通腑颗粒加辅料），每日1剂，分早晚2次冲服，连续治疗2周。泻肺通腑颗粒及安慰剂颗粒均由南京中医药大学附属中西医结合医院中药房提供，两组颗粒剂在包装、颜色及重量等外观上保持一致。

1.5 观察指标：①血清降钙素原（serum Procalcitonin，PCT），采用双抗夹心免疫化学发光法检测，μg/L为单位（参考值＜0.5 μg/L）。②白细胞介素-6（serum interleukin-6，IL-6），双抗夹心免疫化学发光法检测，pg/mL为单位（参考值0～7 pg/mL）。③高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP），酶联免疫吸附法检测，mg/L为单位（参考值0～4 mg/L）。④红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR），魏氏法检测，mm/h为单位（参考值0～15 mm/h）。纳入研究的患者分别于入组时、治疗1周、治疗2周进行上述项目检测。同时收集10例健康人外周血行上述项目检测作为阴性对照。所有操作均由具有质量控制服务的专业人员执行。

1.6 统计学处理：使用SPSS 25.0统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AECOPD患者炎症水平与健康人比较（表1）：与健康人比较，AECOPD 患者血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平均显著升高（P＜0.05）。治疗组与对照组患者的血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 AECOPD患者炎症水平与健康人比较（±s）

表1 AECOPD患者炎症水平与健康人比较（±s）

注：与健康人比较，※P＜0.05

2.2 两组患者治疗前后炎症水平比较（表2）：与本组治疗前比较，治疗组患者治疗1周后的IL-6、hs-CRP及ESR水平显著降低（P＜0.05）；治疗组患者治疗2周后，PCT及ESR水平较治疗前及治疗1周时显著降低（P＜0.05）。与对照组同期比较，治疗组患者治疗1周后的IL-6及hs-CRP水平显著降低（P＜0.05）。治疗1周后、治疗2周后的PCT水平显著降低（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后炎症水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后炎症水平比较（±s）

注：与对照组同期比较，※P ＜0.05；与本组治疗前比较，△P＜0.05；与本组治疗1周后比较，▲P＜0.05

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病急性加重属于中医学“肺胀”“喘证”范畴，病位在肺，而肺与大肠通过经脉的络属构成表里关系，生理上相互协调，病理上相互影响。肺主宣发肃降，通调水道，敷布津液，则肠腑传导正常；同样肠腑传导有力，大便畅通，也有利于肺气肃降。相反，肺热壅盛，则大肠燥结；大肠实热邪滞，则肺气不利。因此肺肠合治、通腑调脏，体现了中医的整体观念。AECOPD患者多出现咳嗽、咯黄痰、气喘、发热等症状，且常伴有腹胀、便秘或厌食等胃肠道症状，辨证分型多属“肺热腑实证”。此时标实重于本虚，按照“急则治其标”原则，需上开肺气以宣肺止咳、化痰平喘，下通腑实以泻热通便、导邪下行。我科依据上述治法拟定的肺通腑颗粒，由清金化痰汤合小承气汤加减化裁而来，在前期临床应用中取得了较好的治疗效果。方中黄芩、桑白皮清泻肺火，麦冬养阴清热，润肺止咳，大黄泄热通便，枳壳助大黄泻下通便，兼能祛痰，杏仁既能入肺经止咳平喘，又可入大肠经润肠通便，瓜蒌仁宽胸理气，润肠通便。诸药同用，既能提壶揭盖，宣发肺气，清除痰热，又能釜底抽薪，清解大肠，使腑实得下，腑通脏调，阴阳平衡，则大便可通，咳喘可止。

COPD是多种细胞因子、炎性介质相互作用而产生的气道慢性炎症，在疾病进展过程中，过度的细胞炎性因子富集，在引起肺泡炎症损伤的同时，促进平滑肌细胞的氧化或代偿性增生，导致小气道相对狭窄[6]。这一过程中产生相关的炎性因子包括PCT、hs-CRP、IL-6和ESR，这些因子在始动因素激活下导致气道发生不可逆性炎症。本研究结果发现AECOPD组患者血清中 PCT、hs-CRP、IL-6及ESR水平明显高于健康成人组，两组之间差异具有统计学意义，提示急性加重期炎性反应程度加重，控制炎性反应对于AECOPD的治疗显得尤为重要。

IL-6主要由单核巨噬细胞及淋巴细胞合成，直接参与气道正常黏膜上皮的炎性损伤，诱导中性粒细胞浸润，使其在炎症部位聚集增多，加强细胞黏附及蛋白水解酶活性、增强细胞外周弹性组织分解，促进肺气肿形成[7]。hs-CRP、ESR是急性时相反应蛋白，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期迅速升高，病情好转后又迅速下降至正常，其升高幅度与感染程度呈正相关[8]。PCT是降钙素的前肽糖蛋白，急性加重期COPD患者血清PCT水平显著高于稳定期，PCT水平越高，病情就越严重，PCT被认为是细菌感染的最佳生物指标之一[9]。本研究发现，泻肺通腑颗粒组治疗后，能显著降低患者血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平，并且随着用药时间延长，在治疗2周末PCT的下降更加明显，而对照组治疗前后炎性因子的水平无明显变化。因此，减轻患者的炎性反应，可能是泻肺通腑颗粒改善患者预后的重要因素。

本研究显示，泻肺通腑颗粒对AECOPD患者体内炎性反应具有一定的抑制作用，这可能是改善临床症状的主要作用机制之一，值得临床的推广和进一步研究。