滕欣越 王灵冰 孙 硕 武其文 陈艾东

随着对高血压和肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)机制研究的不断推进，发现在高血压状态的形成和调节过程中，RAS中的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)起到了重要作用。近期，大量研究表明AngⅡ通过血管紧张素Ⅰ型(AT1)介导，作用于磷脂酶C(phospholipase C，PLC)，激动1，4，5-三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)通道、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、相关基因如CYP1B2的转录及部分生长因子等，引起钙超载、醛固酮生成增加、交感兴奋、内皮细胞重塑，直接或间接地导致血压升高。本文主要就AngⅡ引起血压升高的分子机制及其负性调控做一系统阐述，旨在为高血压的预防和治疗梳理出新思路和治疗方法。

一、高血压

高血压(hypertension)是一种以动脉血压长期、持续升高为特征的病理状态。研究表明处于长期高血压状态的病人患冠状动脉疾病、脑卒中、心力衰竭、外周血管疾病、视力丧失和慢性肾脏疾病等风险明显高于常人[1]。全球高血压发生率达16%～37%，而我国高血压人口已经超过2.5亿，高血压及其并发症的致残率和病死率高，成为导致全球死亡原因的首位[2，3]。

高血压分为原发性高血压和继发性高血压，前者占所有病例的90%～95%，无确定病因，多与肥胖、高血糖、运动缺乏、酗酒、高盐饮食等及相应基因变异关系密切[2,4]。后者则指在某些明确可查的生理或病理状态(如怀孕、慢性肾病、肾动脉狭窄、主动脉狭窄、内分泌紊乱等)的基础上或在某些药物(如避孕药、毒品、某些草药等)作用下发生的高血压，仅占所有高血压的5%～10%[5,6]。

二、血管紧张素Ⅱ及其受体

三、AngⅡ引起高血压的分子机制

1.AngⅡ→磷脂酶(PLC)→IP3→钙超载升高血压:血管平滑肌上的AngⅡ受体主要为AT1受体[9]。研究发现，AT1受体实为一跨膜G蛋白偶联受体。AngⅡ与AT1受体结合，G蛋白偶联受体α亚基Gq/11和Gi/o释放，激活磷脂酶C，PLC作用于细胞膜上的4，5-二膦酸酯酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2]，使其分解为第二信使二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和IP3。IP3激活作用于肌质网上的受体活化钙通道，即IP3通道，促进贮存钙离子释放，使胞质钙离子浓度升高，引起心肌收缩力增强、传导加快和心率加快，最终造成心排出量增加，血压升高[10,11]。而且，钙离子可与钙调蛋白结合，结合并磷酸化激活肌球蛋白轻链激酶，进一步启动肌球蛋白，引起动、静脉血管平滑肌的收缩，外周阻力与回心血量由此增加，进而使得血压升高[12]。此外，AngⅡ使交感神经末梢递质的释放增加，通过兴奋α受体、血管收缩、外周阻力增加，与上述直接收缩机制一起促使血压升高。

2.AngⅡ→醛固酮→Na+-K+-ATP酶→水钠潴留:研究发现，小鼠肾上腺皮质球状带细胞可自发产生周期性的膜电位振荡，球状带细胞这种与生俱来的电兴奋性是循环Ca2+通道信号产生的基础[13]。血管紧张素Ⅱ正是通过与肾上腺皮质AT1受体结合，与在血管平滑肌中类似地激动PLC联级反应而提高胞质内的钙离子浓度，从而控制肾上腺皮质球状带上的电压门控钙通道，刺激球状带细胞中醛固酮的生成和释放[14]。醛固酮等类固醇激素的前体为胆固醇，由一系列酶催化，经数个转化过程生成[15]。AngⅡ主要是通过调控一系列酶反应中醛固酮合成酶基因cYP1B2的转录而引起酶合成增加，从而导致醛固酮分泌增加的，胞内钙离子的增加可以协同此过程[16]。除此之外，血管紧张素Ⅱ还可促使肝脏毛细血管收缩，肝脏血流量减少，肝酶对醛固酮的破坏也随之减少[17]。

醛固酮进入肾脏的远曲小管和集合管后，结合并激活上皮细胞胞质内的盐皮质激素受体，形成二聚体复合物并转位至细胞核，与某些基因启动子的激素反应元件位点结合，导致一系列转录相关因子的募集，调节激动基因所在DNA序列特异性的mRNA转录,影响细胞调节水和离子运输的蛋白的基因表达, Na+-K+-ATP酶功能因此受到影响，肾小管对钠的重吸收被促进，细胞外液因此增加，血压则随循环血量升高[18]。近年来，有研究显示，醛固酮还可通过非基因的形式快速地作用于肾小管引起类似生物学效应[6]。另外，近期也有研究表明，醛固酮的增加对血管的收缩以及交感神经的活性增强可能起到一定作用[19,20]。

3.AngⅡ→PKC→MAPK→交感神经兴奋性增强:AngⅡ在中枢极易被中性内切酶或氨基肽酶水解，脱去天冬氨酸(Asp)成为AngⅢ。AngⅢ同样作用于AT1受体，激动磷脂酶C，水解PIP2，通过ADG直接激动作用与提高胞质钙离子浓度激动蛋白激酶C，激动Raf-1，通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号反应通路，影响Fos和Jun基因表达，使得核转录因子激活蛋白-1合成增加，促进去甲肾上腺素、酪氨酸羟化酶、多巴胺β羟化酶等一系列激素和酶的释放[21]。而肾上腺髓质中的AT1受体被AngⅡ激动后也会引起儿茶酚胺释放的增加，交感神经末梢突触前膜的AT1受体也可直接被兴奋，促进去甲肾上腺素释放。此类物质释放均会发挥交感作用，使血压上升。

除此之外，多项研究表明，AngⅡ在中枢还可以通过促进去甲肾上腺素能神经纤维释放去甲肾上腺素、上调压力感受器的反射活动或作为一种神经递质直接兴奋下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)、延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla，RVLM)等核团，激活小胶质细胞的和促炎因子，通过受体信号通路，增加神经元放电，同时又通过基因转录调节神经元兴奋性的长期适应性变化，引起血压的上升[21, 22]。另外，AngⅡ也可引起NAPH氧化酶合成的增加，氧化酶与NO结合，使其含量下降，降低PVN上GABA神经元的活性，对中枢交感神经的抑制也相应减弱，血压随之上升。

4.AngⅡ→PLC→NF-κB→血管重塑:AngⅡ可通过PLC联级反应诱导一系列生长转录因子表达，如某些结缔组织生长因子及部分炎性细胞因子[8]。也有学者认为一些神经胶质细胞及血管内皮细胞上的核转录因子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)也可被局部的AngⅡ激活，将炎性因子和前列腺素E2的表达活性上调[23]。以上因子的生理作用将促使血管胶原纤维的增生并引起细胞外的部分基质沉积。另外，AngⅡ激动AT1受体后可磷酸化激活酪氨酸，上调Jak2及Tyk2等激酶的表达活性，使得相应核酸的生成增加、影响调控基因，与各种因子的作用共同加速血管平滑肌的生长，导致血管平滑肌的肥厚和增殖[24]。以上几种因素导致血管的纤维化和重塑、使得外周阻力增加，从而引起血压上升。

四、AngⅡ的负性调控机制

AngⅡ可被血管紧张素转化酶2、脯氨酰羧肽酶或脯氨酰肽链内切酶水解，脱去羧基端的苯丙氨酸(Phe)成为血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]，形成血管紧张素转化酶2-血管紧张素(1-7)-MAS轴。此轴为RAS新成员，通过介导一氧化氮(NO)等内皮依赖性因子直接使血管扩张、促进缓激肽释放、抑制炎性因子的生成保护血管内皮等机制起到与AngⅡ完全相反的作用，降低血压[25]。ACE2与Ang(1-7)还可以通过反馈抑制AngⅡ的生成及其一系列生物学效应，同时也有证据显示血管紧张素转化酶2-血管紧张素(1-7)-MAS轴可出现逆转某些高血压动物模型的血管重塑的现象[26]。除此之外，有研究表明AngⅡ作用于部分其他血管紧张素受体如AT2受体会激活缓激肽B2受体和NO合酶表达NO，以及AngⅣ与AT4受体的结受体结合激活均可起到与AngⅡ上述的一系列的升压作用相反的效应[27]。同时，Ang(1-7)及AT2受体的表达也被发现能够引起血管内皮细胞凋亡，直接对抗AngⅡ引起的内皮细胞增殖和肥厚。

五、展 望

关于血管紧张素Ⅱ-AT1受体导致血压升高的机制，现在的研究已较为明确，即通过作用于血管内皮细胞、肾上腺皮质球状带细胞、中枢及外周神经元等细胞上的AT1受体，激动一系列酶蛋白，调控离子通道直接或影响相应基因转录间接引起血管平滑肌细胞收缩、促进醛固酮分泌、引起血管重塑 、兴奋中枢及外周交感神经使血压升高。

常规降压药如血管扩张药、利尿药、交感神经抑制药等，直接对血容量和外周阻力进行调节，常引起电解质紊乱、钠水潴留、反射性兴奋交感而加重心力衰竭等不良反应。对AngⅡ作用机制的研究使得对于高血压的精细调控成为可能。现在针对AngⅡ的高血压治疗药物主要着力于AngⅡ的形成及AngⅡ与AT1受体的结合激活两个过程，开发出了肾素抑制药、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，较之常规抗高血压药物，效果卓越且不发生上述不良反应。但其中，血管紧张素转化酶抑制药由于抑制了缓激肽的水解，也表现出了一定不良反应。目前，RAS中发现的其他一系列抑制AngⅡ生成及作用的激素和受体如ACE2、Ang(1-7)及AT2受体已成为研究热点，为新型抗高血压药品的开发提供了新思路和治疗靶点。