林玲，李建萍，陈静，王楠

(1.中国人民解放军东部战区总医院药品科，南京 210002；2.南京中医药大学江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/江苏省方剂高技术研究重点实验室，南京 210023)

丹红注射液由丹参和红花两味中药组成，主要功效为活血化瘀、舒脉通络，临床广泛用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑血栓等心脑血管疾病。丹红注射液的基础研究涉及抗血小板、抗炎、保护血管内皮以及抗细胞凋亡等多种药理作用[1-2]，来源于真实世界的丹红注射液临床用药规律是开展丹红注射液基础研究的重要支撑。本文基于中国人民解放军东部战区总医院的丹红注射液用药病例，挖掘丹红注射液临床用药规律及特征，可以为丹红注射液基础研究的方案设计提供必要的给药剂量、给药时间、给药方式、稀释溶媒、联合用药等基本信息。此外，丹红注射液临床用药合理性分析，可以指导临床医生用药丹红注射液时趋利避害，从而提高丹红注射液临床用药的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集中国人民解放军东部战区总医院2012年7月—2017年7月使用丹红注射液的临床病例。纳入标准：监测期内各科室所有使用丹红注射液的标准住院病例；排除标准：丹红注射液用药信息不全的病例，同一患者多次住院反复使用丹红注射液的重复病例。

1.2分析方法 采用频数统计以及关联分析等方法统计患者基本信息、病证情况、丹红注射液用药情况、稀释溶媒使用情况以及丹红注射液联合用药情况[3]。

1.3数据分析方法 基于丹红注射液用药患者所患疾病以及联合用药情况建立Apriori模型，设置最小置信度80%，最小支持度10%进行关联分析。

2 结果

2.1一般资料 共有5183例符合纳排标准的丹红注射液用药患者，其中男3371例(65.04%)，女1812例(34.96%)。将患者按年龄段分组，>40岁中老年患者使用丹红注射液较多，占91.55%，其中>60～80岁组患者最多，占48.80%(图1)。

图1 不同年龄段患者使用丹红注射液情况

Fig.1AgegroupingofthepatientstreatedwithDanhonginjection

2.2丹红注射液治疗疾病类别 丹红注射液说明书中标注的适应证为活血化瘀、通脉舒络，用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风，证见胸痛、胸闷、心悸、口眼歪斜、言语蹇涩、肢体麻木、活动不利等症；冠心病、心绞痛、心肌梗死；瘀血型肺心病；缺血性脑病、脑血栓。对丹红注射液用药患者所患疾病以高血压、脑梗死、糖尿病、缺血性脑血管疾病、冠心病等出现频次最高，与说明书中标注的适应证基本吻合。此外，丹红注射液用药患者所患疾病较复杂，多数情况下都不是单一病症，因此对所患疾病进行二项关联和三项关联分析，发现高血压-脑梗死、高血压-糖尿病、高血压-缺血性脑血管疾病以及高血压-脑梗死-糖尿病、高血压-糖尿病-缺血性脑血管病、高血压-冠心病-糖尿病是关联性最高的几种疾病。见表1。

2.3患者使用丹红注射液的用法用量情况 5183例使用丹红注射液的患者，丹红注射液的给药方式均为静脉滴注，给药频次均为每天一次；绝大多数每天用量20～60 mL，每日用量10 mL仅2例，80 mL仅1例；用药时间最长48 d，最短1 d，用药时间在1～14 d范围内例数最多，占95.23%。符合丹红注射液说明书中对用法用量的规定[4]，见图2。

2.4使用丹红注射液稀释溶媒情况 稀释溶媒种类包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、果糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和果糖氯化钠注射液5种，其中使用氯化钠注射液4931例，使用葡萄糖注射液154例，使用果糖注射液72例，使用果糖氯化钠注射液22例，使用葡萄糖氯化钠注射液1例。此外有1例同时使用氯化钠注射液和果糖氯化钠注射液，1例同时使用氯化钠注射液和果糖注射液，1例同时使用葡萄糖注射液和氯化钠注射液。稀释溶媒用量，最常用为250 mL和100 mL，分别占所有病例的65.72%和34.19%，其余10，30和500 mL这三个体积的使用病例数均未超过5例。符合丹红注射液说明书中对稀释溶媒种类和用量的规定。

表1 丹红注射液用药患者所患疾病情况

图2 丹红注射液每日用量(A)和用药时间(B)情况

Fig.2Dailydosage(A)andmedicationtime(B)ofDanhonginjection

2.5丹红注射液联合用药情况 丹红注射液在治疗高血压、脑梗死、糖尿病、缺血性脑血管疾病、冠心病等心脑血管疾病时，常与阿司匹林、氯吡格雷、奥拉西坦注射液、阿托伐他汀钙、甲钴胺注射液、瑞舒伐他汀钙、肝素钠注射液、利多卡因注射液、法舒地尔注射液、苯巴比妥注射液等药物联合使用，联合用药涉及的药物种类高达473种，在5183例使用丹红注射液病例中，只有256例没有联合使用其他药物。联合使用其他2种药品的模式主要包括丹红注射液-阿司匹林-氯吡格雷2461例、丹红注射液-阿司匹林-奥拉西坦注射液2166例、丹红注射液-阿司匹林-阿托伐他汀钙2002例、丹红注射液-氯吡格雷-奥拉西坦注射液1813例、丹红注射液-氯吡格雷-阿托伐他汀钙1741例(图3A)。联合使用其他3种药品的模式主要包括丹红注射液-阿司匹林-氯吡格雷-奥拉西坦注射液1581例、丹红注射液-阿司匹林-氯吡格雷-阿托伐他汀钙1504例、丹红注射液-阿司匹林-阿托伐他汀钙-奥拉西坦注射液1349例(图3B)。

2.6不良反应发生情况 5183例丹红注射液用药病例中未出现不良事件或不良反应。丹红注射液是临床用药安全性较高的中药剂大品种，前期有研究采用多中心大样本医院集中监测法对10 409例丹红注射液用药病例进行不良事件/反应分析，发现丹红注射液临床不良反应发生率仅为0.682%，且多能好转或痊愈，无后遗症及死亡等，属于A级偶见不良反应[5]。

3 讨论

基于5183例丹红注射液用药病例，发现丹红注射液临床用药存在一定的规律及特征。丹红注射液临床常用于治疗高血压、脑梗死、糖尿病、冠心病、缺血性脑血管疾病等，患者多为40岁以上中老年人，并且常常同时患有两种及两种以上的疾病。丹红注射液的给药方式均为静脉滴注，滴注前多用氯化钠注射液稀释，给药频次均为每日一次，最常用每日用量为20，30，40和60 mL，用药时间多在1～14 d，并且丹红注射液临床很少单独用药，多与其他抗血小板药以及调脂药等联合使用。丹红注射液治疗疾病、用法用量、稀释溶媒等均符合丹红注射液说明书规定，临床用药合理，安全性高，未见不良事件/反应。

丹红注射液说明书中规定丹红注射液的稀释溶媒为5%葡萄糖注射液，伴有糖尿病等特殊情况时才改用0.9%氯化钠注射液。统计结果发现，丹红注射液最常用的稀释溶媒是氯化钠注射液(4930例)，其次才是葡萄糖注射液(154例)，这与丹红注射液的临床治疗疾病情况吻合，因为丹红注射液用药患者常并发糖尿病(频次在所有疾病中排名第三)，无法使用5%葡萄糖注射液。

A.二项关联分析； B.三项关联分析

A.Binomial correlation analysis；B.Trinomial correlation analysis

Fig.3AnalysisondrugcombinationofDanhonginjection

将丹红注射液说明书与分析结果比照，发现丹红注射液说明书中有两个方面可以进行修订研究。首先，使用丹红注射液的临床患者多为老年患者，老年患者是特殊的疾病人群，生理、病理、用药情况均具有一定的特殊性，丹红注射液基础研究中可以增加年龄对丹红注射液药效动力学和药动学的影响[6-8]，基于研究结果针对老年患者提出适宜的临床用药方案。其次，丹红注射液用药患者临床常并发高血压和糖尿病，在治疗冠心病、脑血栓等时，必须考虑丹红注射液对高血压[9]和糖尿病[10]病理的影响，丹红注射液对高血压和糖尿病是否同样具有一定的保护改善作用，可以提高用药患者的临床效益？还是丹红注射液对高血压和糖尿病是具有一定的危害风险作用，必须对用药患者进行预警调控？这两个方面的基础研究内容均可以用来优化丹红注射液使用说明书，提高丹红注射液临床用药的有效性和安全性。

国家药品不良反应监测年度报告显示，2017年涉及中药的药品不良反应/事件报告共有25.29万例次，其中中药注射剂占54.6%，联合用药不合理是影响注射剂用药安全的重要因素之一。因为联合用药种数与药物不良反应发生率是呈正相关的，复杂的联合用药情况可能会增加中药注射剂临床用药的安全风险[11]。丹红注射液临床联合用药情况复杂，联合用药涉及的药物种类高达473种，复杂的联合用药伴随着未知的药物相互作用，未知的药物相互作用会产生未知的效益或者风险，将会给丹红注射液的临床安全有效用药带来巨大挑战。因此，必须关注丹红注射液联合用药情况，开展丹红注射液联合用药过程中的相互作用研究，指导丹红注射液临床谨慎联合用药，提高丹红注射液临床用药的有效性和安全性[12]。