张亮，柳舟，陈军，刘亚男，季梦瑶，亢舰，李娇

（武汉大学人民医院 1.放射科；2.重症医学科；3.消化内科，湖北 武汉 430060）

结直肠癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤，分布具有明显的地区差异，近年发病率随着人类生活方式的变化而出现逐年递增的趋势[1]。全球每年新发患者接近120 万，大约近69 万患者死于结直肠癌，其发病率居恶性肿瘤第二位，我国部分城市已跃居第一位，严重威胁人类身体健康及生命[2]。结直肠癌可通过内镜下治疗、手术治疗及放化疗等多种方法治疗，内镜下治疗因创伤小、手术时间短、并发症少且恢复较快，逐渐应用于临床实践。内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是治疗消化道早癌和癌前病变的有效手段，在日本和韩国广泛运用，ESD 由于方法简便、创伤较小且并发症少，具有较好的发展前景[3]。

EMR 和ESD 技术日趋成熟，但ESD 手术时间长、穿孔率和二次手术率较高。因此，ESD 对结直肠癌的治疗效果仍存在一定的争议[4]。近年来，比较EMR和ESD 治疗结直肠癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）较多，但样本量不同，观察结局指标不尽一致，且大多为单中心研究，结论尚存在争议。DE CEGLIE 等[5]研究表明，尽管ESD 完整切除率较高、复发率较低，但其手术过程相关的并发症较多；FUCCIO 等[6]研究表明，在非亚洲国家，ESD 尚未达到可接受水平，R0 切除率仍较低。近年已发表的相关研究结论尚存争议，结局指标较少、部分研究尚未纳入且后期又开展了多个研究。因此，笔者重新全面搜集相关研究，在严格设计的基础上进行系统性评价和Meta 分析。本研究对公开发表的EMR 和ESD治疗结直肠癌的RCT 进行Meta 分析，分析两种术式的利弊，希望能为ESD 临床推广和运用提供更坚实的理论基础。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM 和 WangFang 数据库，查找所有比较EMR 和ESD 治疗结直肠癌疗效的RCT，检索时间均为从数据库建库至2018年12月16日。同时手工检索纳入文献的参考文献。数据不全或信息缺失的通过电话或电子邮件联系通信作者获取。

使用主题词联合关键词进行检索。中文检索词包括：内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、结直肠癌/结直肠肿瘤；中文检索策略使用检索词联合检索：内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、结直肠癌或结直肠肿瘤，并通过逻辑连接符号和与或连接。英文检索词包括：Endoscopic Mucosal Resection/EMR、Endoscopic Submucosal Dissection/ESD、Colorectal cancer/Colorectal tumor/Colorectal carcinoma；英文检索策略同样使用检索词联合检索：“Endoscopic Mucosal Resection”OR“EMR、Endoscopic Submucosal Dissection”OR“ESD、Colorectal cancer”OR“Colorectal tumor”OR“Colorectal carcinoma”，同类检索词使用逻辑符号OR 连接，不同类检索词使用逻辑符号AND 连接。

由2 名评价员按照纳入及排除的标准分别独立筛选文献、提取资料并评价研究的方法质量学，如遇分歧则互相讨论或通过第三方裁决。资料提取内容包括：①研究的基本信息：包含论文标题、作者、杂志名及发表时间（年、卷、期）等；②研究设计类型；③研究的一般情况：包括研究所在地、样本例数、患者年龄、性别比例和肿瘤的直径大小等；④结局指标：包括手术时间、术中穿孔率、出血率、术后感染率、整块切除率、组织治愈性切除率及复发率。缺乏数据资料的尝试通过邮件与通信作者联系来补充。使用Cochrane 系统评价员手册推荐的JADAD 量表[7]评价RCT 的偏倚风险，同时根据总分评定纳入文献的质量。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究类型RCT，无论是否使用盲法或者分配隐藏。

1.2.2 研究对象病理学诊断符合“中国结直肠癌诊断标准2017年版”的结直肠癌患者[8]。排除肠梗阻、严重心肺功能不全、精神异常、妇女妊娠或哺乳期、肿瘤出现远处转移、淋巴转移及血行转移的患者。

1.2.3 干预措施试验组均采用ESD 术式，而对照组均采用EMR 术式。

1.2.4 排除标准综述及会议论文，无全文仅含摘要，反复发表，数据不全或无法获取具体数据的论文。

1.3 结局指标

包括手术时间、出血率、术中穿孔率、术后感染率、整块切除率、组织治愈性切除率和复发率。

1.4 统计学方法

选用Cochrane 提供的RevMan 5.3 软件进行Meta分析。连续性变量若度量衡单位相同时，采用均数差（mean difference, MD）和95%CI 为其效应分析的统计量；连续性变量若度量衡单位不同时，采用标准化均数差（standard mean difference, SMD）和95%CI 为其效应分析统计量；分类变量以比值比（odds rations，OR^）和95%CI 为效应分析统计量。采用χ2检验结合I2进行异质性检验。若P ≥0.1 且I2＜50%，说明各研究之间无明显异质性，可采用固定效应模型分析。反之，若P ＜0.1 且I2≥50%，说明各研究之间异质性较大。首先分析异质性的主要来源，对可能相关的临床因素进行亚组分析，如肿瘤直径大小等，若研究结果无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05，若P ＜0.05，则差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初检索相关文献414 篇，通过阅读标题、摘要和/或全文，剔除重复发表、不合格和数据残缺的论文，最终纳入18 个RCT[9-26]。其中，EMR 组956 例，ESD组808 例，共1 764 例患者。文献筛选流程和结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的方法质量学的评价结果见表2。

2.2 各结局指标的发表偏倚

纳入研究的各结局指标采用Revman 5.3 软件制作的漏斗图检测，若各研究基本对称，则表明该结局指标不存在发表偏倚；若各研究不对称，则表明该结局指标可能存在一定的发表偏倚。手术时间及组织治愈性切除率存在偏倚，其他结局指标无偏倚，各研究发表偏倚的漏斗图见图2。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of the literatures screening

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 手术时间共纳入 16 个研究[9-11，13-20，22-26]（n =1 552）。随机效应模型显示，手术时间方面，EMR 组和ESD 组差异有统计学意义（MD= -25.53，95%CI：-33.37 ～ -17.69，P =0.000），ESD 手术时间相对更长。见图3。

2.3.2 出血率共纳入17 个研究[9-23，25-26]（n =1 687）。固定效应模型显示，两组出血率差异无统计学意义（=0.67，95%CI：0.43 ～ 1.05，P =0.080）。见图 4。

2.3.3 术中穿孔率共纳入14个研究[9-13，16-23，25]（n =1 481）。固定效应模型显示，术中穿孔率方面，EMR 组与ESD 组差异有统计学意义（=0.22，95%CI：0.10 ～ 0.47，P =0.000），ESD 术中穿孔率高。见图5。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristic of the included studies

表2 纳入的文献Jadad 评分Table 2 Jadad scoring of the included studies

图2 各纳入研究结局指标的漏斗图Fig. 2 Funnel chart of all included outcome indicators

图3 两组手术时间比较的森林图Fig.3 Forest chart of comparison of the operation time between the two groups

图4 两组出血率比较的森林图Fig.4 Forest chart of comparison of the bleeding rates between the two groups

2.3.4 术后感染率共纳入4个研究[22，23，25-26]（n =409）。固定效应模型显示，术后感染率方面，两组差异无统计学意义（=0.57，95%CI：0.22 ～ 1.49，P =0.250）。见图 6。

2.3.5 内镜下整块切除率共纳入17 个研究[9-20，22-26]（n =1 636）。随机效应模型显示，内镜下完整切除率方面，两组差异有统计学意义（OR^=0.16，95%CI：0.09 ～ 0.27，P =0.000），ESD 整块切除率高。见图 7。

2.3.6 组织治愈性切除率共纳入 6 个研究[9-10，17，19-20，23]（n =472）。随机效应模型显示，组织治愈性切除率方面，EMR 组与ESD 组差异有统计学意义（OR^=0.32，95%CI：0.11 ～ 0.90，P =0.030），ESD 组织治愈性切除率高。见图8。

图5 两组术中穿孔率比较的森林图Fig.5 Forest chart of comparison of the intraoperative perforation rate between the two groups

图6 两组术后感染率比较的森林图Fig.6 Forest chart of comparison of the postoperative infection rate between the two groups

图7 两组整块切除率比较的森林图Fig.7 Forest chart of comparison of the complete resection rate between the two groups

2.3.7 复发率共纳入 13 个研究[9-13，16，18，21-26]（n =1 468）。固定效应模型显示，复发率EMR 组与ESD组差异有统计学意义（OR^=6.15，95%CI：3.42 ～11.06，P =0.000），ESD 复发率低。见图 9。

图8 两组组织治愈性切除率比较的森林图Fig.8 Forest chart of comparison of the tissues curative rate between the two groups

图9 两组复发率比较的森林图Fig.9 Forest chart of comparison of the recurrence rate between the two groups

3 讨论

本研究显示，ESD 治疗结直肠癌安全性方面优于EMR，与近年发表的相关研究[27]结果一致。ESD 是在EMR 的基础上，使用内镜下专用高频电刀（钩刀、IT刀和TT 刀等）及其相关的辅助设备，对消化系统早癌和癌前病变进行相应切割及剥离的新技术[28]。ESD和EMR 治疗上消化道疾病在我国起步较早，自2007年开始，ESD 和EMR 就用于下消化道疾病的诊疗[29]。2009年国内第一本ESD 专著[30]面世，为ESD 国内推广奠定了坚实的基础。

近年来，随着外科微创理念的提出，内镜下治疗手术发展迅猛。ESD 较EMR 适应证更广泛，适合直径较高且浸润较深的病变，不仅整块切除率较高，还能明显降低病灶的残留率及再次复发率，从而达到早期根治性切除病变的目的[31]。ESD 肿瘤剥离过程中难度系数较高，其基本步骤主要为标记、抬高、切缘、剥离和处理创面等5 步，手术耗时长，可通过反复培训来提高术者的熟练程度，逐渐缩短手术时间。ESD出血可通过反复术中黏膜下注射来有效预防术中出血，小血管破裂出血可电凝止血，大血管破裂出血可灼烧或内镜下放置钛夹止血[32]。内镜下止血技术的提升及操作者技能的提升，可大大减少ESD 术中出血。由于操作解剖层次较深、范围较大，导致ESD 较EMR 穿孔率更高。预防性使用抗生素可大大减少内镜治疗后感染的风险。治疗胃肠道肿瘤，ESD 较EMR综合表现更好，整体切除率和治愈率高以及局部复发率低，但手术过程更加耗时，且存在较高比例的出血和穿孔等并发症[33]。ESD 治疗疗效更优，但缺点在于穿孔、出血和感染等并发症发生率较高。鉴于目前的报道，ESD 适用于大多数的结直肠病变，尤其是病变直径大于2.0 cm 的结直肠腺瘤或结直肠癌前病变，但术前需通过放大内镜和抬举征的结果来评估是否可行内镜下切除[34-35]。欧洲内镜中心报道也指出，ESD 可提供高R0 切除率，且复发率低，对有黏膜下浸润性肿瘤（submucosal invasive cancer，SMIC）风险的疾病建议行ESD 治疗[36]。有研究[37]表明，标准ESD（standard endoscopic submucosal dissection，S-ESD）是结直肠癌患者最经济的策略，通过每1 000 例病例可预防19 次额外手术，也证明了S-ESD 比大面积的内镜下黏膜切除术（wild-field endoscopic mucosal，WF-EMR）更加有效；高风险的结直肠病变中，ESD 较WF-EMR 具有更高的经济-成本利益。随着新器械设备的研发及ESD 技术的推广，未来ESD 辅助联合相关新设备后，出血、穿孔及感染率会逐渐降低，且内镜下修补穿孔的成功率将会大幅提升[38]。

本研究的局限性：①多数RCT 尚未描述具体的随机方法；②纳入研究的结局指标不同，部分指标（如感染率及组织治愈性切除率等）相关的研究较少；③因手术治疗的特殊性，无法使用分配隐藏和盲法，可能存在偏倚；④术者临床实践经验和操作的熟练程度、患者配合度、手术持续的时间和是否合并其他系统疾病等多种因素均会在较大程度上影响结局指标，从而影响最终结论的可靠性；⑤检索文种仅限于中文和英文，存在其他语言偏倚。今后相关研究应扩大样本量，关注患者术后残留率、近远期生存率和生活质量，实现提高手术疗效和提升生活质量的完美结合。

综上所述，ESD 较EMR 在整块切除率、组织治愈性切除率和复发率方面均存在明显的优势，且ESD出血和感染风险与EMR 相当。但ESD 穿孔率较EMR高且手术时间较长，可设计更多的新辅助设备来减少风险，并通过不断地实践来提高术者内镜操作的熟练度，从而缩短手术时间、降低手术相关并发症的风险。