张海洲 胡芸芸 马梦圆 杭永付,*

(1苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006；2苏州市相城人民医院药剂科，苏州 215131；3徐州医科大学药学院，徐州 221004)

万古霉素是一种三环糖肽类窄谱抗生素，主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)[1]、肠球菌等革兰阳性菌引起的如败血症、感染性心内膜炎和脑膜炎等。我国学者采用系统评价评估了对万古霉素进行血药浓度监测的必要性[2]，结果显示万古霉素治疗药物监测(TDM)能显著增加临床有效率，降低肾毒性发生率。ICU患者因其特殊的病理生理情况也是需要监测的对象之一。文中也提出了不同人群的目标浓度范围，但均是基于国外人群的数据，对ICU人群也并未特别提出目标范围。随着TDM技术的迅速发展，国内大型综合性医院多数均开展了血药浓度监测，积累了大量数据，但如何用好这些数据，如何结合患者情况制定个体化给药方案显得迫在眉睫。

决策分析是运筹学的一个分支。20世纪80年代国外才开始将决策分析结合TDM技术应用于临床药理学[3]。决策分析可以用于药物经济学评价，治疗方案选择等方面。然而目前尚未见国内学者运用决策分析法来分析万古霉素浓度与疗效和肾毒性之间的关系。本研究将决策分析和ICU患者中万古霉素TDM相结合，为ICU患者万古霉素的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过信息系统回顾性查询2016年1月—2017年12月入住我院ICU，使用万古霉素并进行TDM监测的患者病历，记录住院号、性别、年龄、体重、感染类型、万古霉素用药方案、TDM结果、合并用药情况、用药前后肌酐值及细菌培养、药敏结果等信息，并且统计分析住院患者的临床疗效、肾毒性及给药方案和肾毒性之间的关系。本研究中收集的万古霉素血药浓度值均为谷浓度。纳入标准：①年龄≥18岁；②疑似或明确的苯唑西林耐药革兰阳性菌感染；③静脉使用万古霉素≥3d；④进行万古霉素TDM，测定谷浓度。

排除标准：①行腹膜透析或血液透析；②有万古霉素过敏；③资料获取不全；④万古霉素随机浓度点；⑤明确是革兰阴性菌感染。

1.2 细菌培养及药敏试验

分离出的细菌经法国Bio-Merieux公司VITEK MS质谱鉴定仪鉴定。肠球菌纸片法药物均购自英国Oxoid公司，MIC值仪器法药敏鉴定卡AST-GP67购自法国Bio-Mérieux公司；质控菌株为粪肠球菌ATCC29212、金黄色葡萄球菌ATCC29213。药敏判读结果参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)M100-S19标准。

1.3 方案及血药浓度测定

万古霉素使用方案根据患者具体感染严重程度，感染部位、肾功能情况等，选择静脉给药，日剂量范围从0.5～4g。肌酐清除率(CrCl)计算采用Cockcroft-Gault 公式：Ccr(mL/min)=(140-年龄)×体重(kg)/(血肌酐值×K)。当血肌酐单位为μmol/L，K=0.81；女性患者计算结果再乘以0.85。达稳态后给药前0.5h抽取静脉血2mL，送临床检测中心检测浓度，方法采用西门子Viva-E血药浓度分析仪和万古霉素检测试剂盒，以酶放大免疫测定法检测。

1.4 疗效判断及ADR识别标准

以《抗菌药物临床试验技术指导原则》[4]为依据评价疗效。该原则将临床疗效分为：①临床治愈；②临床无效。临床治愈：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常。临床无效：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。细菌学疗效分为①清除；②假定清除；③未清除；④假定未清除。①和②合并为清除，③和④合并为未清除。综合疗效分为①痊愈：患者在治疗结束后随访时临床治愈，且细菌清除或假定清除；②无效：患者在治疗结束后随访时临床无效或者细菌未清除或假定未清除，或者两者兼有。

由《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南》[5]对急性肾损伤的定义评判肾损伤：①48h内血肌酐(Scr)增高≥26.5μmol/L；或②Scr增高至≥基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7d之内；或 ③持续6h尿量＜0.5mL/(kg·h)。

1.5 决策分析法

1.5.1 决策矩阵

将万古霉素血药浓度分成几个层次，统计每一层次有效与无效频数，构成2×2决策矩阵(表1)，决策矩阵可以把血药浓度与疗效和ADR联系起来，用来判断TDM的价值。真阳性TP=a/(a+b)，假阳性FP=c/(c+d)，真阴性TN=d/(c+d)，假阴性FN=c/(c+d)。灵敏度用FP表示，指识别有效与发生肾毒性能力的强弱，特异性用TN表示，指鉴别有效与无效、有肾毒性与无肾毒性的能力。TP与FP的比值称为似然比(LR)，即LR=TP/FP。在某一浓度层次内LR值越大，则TDM越有意义[6]。似然比是反映真实性的一种指标，属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。本文计算的似然比是阳性似然比，说明筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数。比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大。本研究中ICU患者由血药浓度＜5、5～10、10～15、15～20、20～25和＞25mg/L分为6个层次。统计各层次中有效、无效、有或无肾毒性的例数。计算出真有效率(TEPR)、假有效率(FEPR)、真有肾毒性率(TSPR)、假有肾毒性率(FSPR)。

表1 2×2决策矩阵Tab.1 2×2 decision matrix

1.5.2 事前概率和事后概率

在未得到TDM结果前，通过经验给药达到有效治疗或发生肾毒性的概率，即事前概率，记作P(D)。得到TDM结果后，由公式P(D/SDC)=P(D)/{P(D)+[1-P(D)]/LR}，计算患者的有效或肾毒性发生率即事后概率，记作P(D/SDC)，SDC表示血药浓度的层次。本研究中，临床疗效方面以本研究统计的62.7%为事前概率；肾毒性方面以《万古霉素临床应用专家共识》[7]中肾损害发生率5%为事前概率。通过贝叶斯定理中的公式计算出各层次中统计例数的有效率和肾毒性事后概率。

2 结果

2.1 患者情况

本研究共纳入患者126例，其中女48例，男78例，年龄分布在18～96岁，平均(61.5±20.6)岁，＞60岁的79例，占62.70%；ICU患者住院期间万古霉素的血药浓度监测次数共有272次。感染疾病分布情况：呼吸系统感染87例，消化系统感染14例，泌尿系统感染16例，神经系统感染10例，皮肤软组织感染8例，腹腔感染19例，血流感染37例，纵膈感染1例，多发伤19例。合并2种感染的53例，存在多系统感染的15例。

2.2 疗效和肾毒性发生情况

126例ICU患者的临床结局分别为：痊愈79例，无效47例。即临床治疗有效率为62.70%，失败率为37.30%。使用万古霉素后出现肾损伤的患者有20例，所占比例为15.87%。

2.3 疗效及肾毒性与浓度的关系

126例患者各血药浓度范围内疗效分布及ADR分布见表2～3。有效病例中浓度在5～20mg/L范围内占46.04%。发生肾毒性患者中浓度＞25mg/L占11.9%。无效病例中浓度＞25mg/L的占比最多，为14.29%。

2.4 疗效及肾毒性的似然比、事后概率

126例患者各血药浓度范围内疗效和肾毒性LR及P(D/SDC)见表4～5。浓度在5～20mg/L范围内疗效的LR为1.19～2.38，P(D/SDC)为66.67%～80%。浓度＞20mg/L范围时疗效的LR为0.52，P(D/SDC)为46.67%，出现明显下降。浓度在5～25mg/L范围内ADR的LR为0.5～0.82，P(D/SDC)为0.02%～0.04%。浓度＞25mg/L时内ADR的LR为4.68，P(D/SDC)为0.19%，出现明显上升。

表2 不同万古霉素血药浓度下的疗效分布Tab.2 The efficacy distribution at different serum vancomycin level

表3 不同万古霉素血药浓度下的ADR分布Tab.3 The ADR distribution at different serum vancomycin level

表4 不同血药浓度层次下疗效的LR和P(D/SDC)Tab.4 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

表5 不同血药浓度层次下ADR的LR和P(D/SDC)Tab.5 LR and P(D/SDC)of efficacy at different serum level

3 讨论

本研究通过收集2016—2017年我院ICU使用万古霉素且TDM监测的病例，利用决策分析法中的似然比、事后概率来分析讨论万古霉素血药浓度、临床疗效、肾毒性之间的关系，期望为临床特别是ICU更合理的解读药物浓度结果，探讨万古霉素的有效范围，促进合理用药提供参考。

血药浓度与疗效方面，由表2可见，临床治疗有效患者的万古霉素血药浓度大多集中在5～20mg/L，而无效患者的万古霉素血药浓度则分布在＞25mg/L；表4中万古霉素血药浓度＞20mg/L时LR＜1，表示TEPR＜FEPR，事后概率由66.67%降到46.67%，降幅较大，提示此范围内血药浓度与疗效相关性较差；而当血药浓度处于5～20mg/L时LR＞1，表示TEPR＞FEPR，事后概率范围在66.67%～80%之间，说明此范围内血药浓度与临床疗效相关性良好。另外，万古霉素血药浓度分布在5～15mg/L时LR值相差不大，与分布在15～20mg/L时LR值有差异，但20～25mg/L时LR值＜1，且P(D/SDC)下降明显，可看出TEPR差异较大，说明20mg/L可作为治疗的上限。因＜5mg/L范围内无病例，缺乏数据，故可以5mg/L作为治疗的下限。本研究结果建议与疗效相关的万古霉素浓度范围为5～20mg/L。这与张宏亮等[8]研究认为的中国成人万古霉素浓度谷值宜采用5～15mg/L相似。目前临床上万古霉素的普遍使用，导致了MRSA菌对万古霉素的敏感性降低。指南指出万古霉素血药浓度＞10mg/L时可减少或延缓耐药[9]。故结合指南，建议ICU中万古霉素治疗范围维持在10～20mg/L较为合适。这与相关文献中所推荐的ICU患者使用万古霉素治疗的血药浓度范围一致[2]。

血药浓度与肾毒性方面，从表4看出，血药浓度＞25mg/L时LR值为4.68，较20～25mg/L时的0.82有较大差异，提示浓度＞25mg/L时发生肾毒性的风险大幅提升，且事后概率也最大，说明肾毒性发生率高，故25mg/L可作为万古霉素肾毒性的上限。许金红等[10]研究发现ICU患者万古霉素血药浓度在20mg/L以上时BUN、SCr和Ccr显著增加，李刚等[11]研究发现浓度＞15mg/L是肾毒性的独立危险因素。这提示预测肾毒性的血药浓度临界值还存在争议，可能与人群、万古霉素监测方法不同有关，还需进一步研究。

由于本研究属回顾性分析，病例数有限，ICU患者病情复杂，血药浓度会波动等因素可能在某种程度上会导致偏差。另外培养阴性的病例属于经验用药，无法评判病原菌，可能会高估万古霉素的有效率，对结果也会产生影响。仍需要进一步扩大样本量，进行临床试验验证。

4 小结

综上，本研究结果表明ICU患者中使用万古霉素治疗革兰阳性菌感染时建议万古霉素谷浓度控制在10～20mg/L，谷浓度＞25mg/L时肾损害风险增加。但考虑到目前尚缺乏高级别的证据，因此有待进一步的研究。