■文/牛宁宁

2019年诺贝尔生理学或医学奖有关“细胞氧感知机制”的颁发为低氧胁迫与造血以及癌症等疾病的研究再添薪火。

2019年诺贝尔生理学或医学奖颁给了来自美国哈佛医学院的威廉·G·凯林（William G. Kaelin）、英国牛津大学的彼得·J·拉特克利夫（Peter J.Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎（Gregg L. Semenza）。这3位科学家的获奖理由是，发现了细胞如何感知并适应不断变化的氧气供应。值得一提的是，这3位科学家在2016年曾获得拉斯克基础医学奖。

2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖者：

氧气与生命

氧气是众多生化代谢途径的电子受体，地球上几乎所有生命都依赖于氧化呼吸反应。然而，与大众所认知的“有氧气才有生命”不同，氧气是生物的产物。地球诞生之初几乎没有游离的氧气（小于0.02%），在冥古宙早期，海洋中生存的是厌氧古细菌，以金属或非金属离子充当电子受体。直到距今约34亿年前，产氧的蓝细菌（蓝藻）暴发才有了游离氧。约20亿年前，原始真核生物吞噬并同化好氧细菌，后者在与前者共生的过程中逐渐演化成为线粒体，也就是真核细胞的呼吸和能量中心，从此真核生物过上了有氧生活。

产氧生物逐渐改变着氧气水平，至真核植物登陆后的泥盆纪到石炭纪，陆地植物大暴发，促使大气中氧含量达到地球历史最高峰（约35%）。氧气含量的提升为动物演化提供可能性，缔造出一代代神经和运动能力敏捷、迅速的高等动物，包括人类。正是由于远古植物缔造了稳定的含氧大气，使得氧气成为生命过程中至关重要的控制条件，高等生物进一步加以利用并演化出多样又精巧的调控机制。

德国生理学家奥托·沃伯格（Otto Warburg）解析了线粒体利用氧气将食物转化为能量的酶促反应过程，获得1931年诺贝尔生理学或医学奖。动物机体在进化过程中形成了确保向组织和细胞进行充足供氧的调节机制。1938年诺贝尔生理学或医学奖授予了比利时医学家柯奈尔·海门斯（Corneille Heymans），以表彰其发现动物通过颈动脉体感知血氧水平并与大脑直接交流来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的发现与功能

缺氧可诱导促红细胞生成素（EPO）水平升高，导致红细胞生成增加。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但这一过程本身是如何被氧调控仍是一个谜。人体组织在运动或者血流阻断（如中风、心脑血管疾病等）时会发生缺氧，肿瘤细胞的迅速增殖同样会在瘤体内部产生缺氧微环境。细胞的氧感知能力不仅对胚胎发育以及生长发育至关重要，还会影响肿瘤生长。20世纪90年代开始，以2019年3位获奖科学家为代表的研究工作者就已针对缺氧感知相关分子机制展开了深入的研究。

1991年，塞门扎找到肝脏和肾脏的贫血或缺氧条件下诱导的核因子，这种因子当时就被命名为缺氧诱导因子（HIF）。随后他又通过一系列研究鉴定，证明其中缺氧诱导因子1（HIF-1）是异二聚体，由HIF-1α和HIF-1β（即ARNT）组成，其中HIF-1β的表达和蛋白水平相对稳定，而HIF-1α在氧充足条件下会迅速降解。塞门扎等人进一步研究发现，HIF-1α还能够诱导血管内皮生长因子VEGF的表达，从而促进血管生成，这表明HIF-1α作为氧传感的核心因子对调控血管系统的生成也具有重要意义。接着，他又发现如若胚胎中HIF-1α功能缺失，血管发育及氧依赖性基因表达会严重受阻，而且会导致胚胎死亡。

1993年，拉特克利夫发现当氧气缺乏时，肾脏分泌的EPO会刺激骨髓生成新的红细胞。拉特克利夫证明了氧气感知系统在哺乳动物细胞中广泛存在。此外，他还证实HIF-1在细胞水平上参与调节低氧影响的糖酵解的速率，这也是后续肿瘤代谢中糖酵解调节的研究基础。

大约在塞门扎和拉特克利夫探索EPO基因的同时，凯林正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征（VHL综合征）。这是一种常染色体显性遗传性综合征，患者常表现出癌症易感性，在肾癌等肿瘤中广泛存在VHL突变。注意到这些现象后，凯林从VHL出发，通过与拉特克利夫合作发现，VHL能够在生理水平与HIF-1α发生相互作用，在常氧水平下，后者的降解需要这一过程。这一发现结论性地将VHL和HIF-1α联系在了一起。

氧、HIF与疾病和治疗

事实上，低氧是影响人类生理和病理的一个重要因素。例如，高原缺氧会改变人体新陈代谢，通过促进生成新的血管和红细胞来提高氧气运输效率，进而补偿空气中氧含量的不足。这也是中长跑等耐力项目上，运动员需要经常到高原进行训练的原因。

目前，研究界希望通过调控缺氧诱导因子的表达，降解或维持该含量，从而达到治疗肿瘤及其他疾病的目的。肿瘤由于其快速生长特性，多处于低氧微环境中，进而导致抑癌基因的甲基化和低表达。凯林曾提出抑制HIF等缺氧诱导因子的表达以治疗癌症，以及提高缺氧诱导因子的功能以治疗贫血、心脏病和中风等疾病。

事实上，伴随着缺氧诱导因子的相关研究荣获2016年拉斯克奖，缺氧诱导因子及其通路相关靶点在医药研发领域已如火如荼开展起来。例如，英国制药巨头阿斯利康的新型贫血药物罗沙司他III期临床试验已获得成功，作为全球首个小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），罗沙司他已于2018年12月率先在中国获批上市。葛兰素史克的缺氧诱导因子（HIF-PHI）daprodustat也紧随其后，在不同国家和地区提交了上市申请。此外，针对 HIF-1α和HIF-2α的特异性抑制剂，也正进行肾癌等肿瘤适应证的早期临床研究。

作为顶级科学奖项，诺贝尔奖在生物医学、物理以及化学等领域一向是生物医药、新材料以及信息技术等“高精尖”领域的风向标。其中，诺贝尔生理学或医学奖，已成为众多基础医学研究者的选题指南，以及生物医药类企业研发的重点关注对象。本届诺贝尔生理学或医学奖的颁发为低氧胁迫与造血以及癌症等疾病的研究再添薪火。