李邦凯 纪浩南 王馨 郭艺芳 吴辉塔 陈曼玉 张秋华 张益琴 吴炜新 吕霞 肖莉 苏安 潘战和 詹娟 王琳 闵凡锦

摘要：目的  观察养正消积胶囊辅助GP方案治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。方法  采用随机数字表法将89例晚期NSCLC患者分为对照组44例及观察组45例。2组均采用GP方案;观察组并予养正消积胶囊，每次4粒，每日3次，口服。2组均21 d为1个周期，连续治疗2个周期，随访1年。观察2组治疗前后Ki67、Bax、Bcl-2蛋白表达及肿瘤标志物[血管内皮生长因子（VEGF）、骨桥蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）]、中医症状评分、生活质量评分，比较2组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存时间（PFS），监测不良反应。结果  观察组ORR、DCR明显优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，观察组治疗后、随访1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明显降低（P<0.05）;对照组治疗后上述指标明显降低（P<0.05），随访1年CEA水平明显降低（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后Ki67、Bcl-2蛋白表达明显降低，Bax蛋白表达明显升高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组Ki67、Bcl-2蛋白表达低于对照组（P<0.05），Bax蛋白表达高于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状评分（神疲乏力、胃纳少馨、腰膝无力、夜尿频多、头晕目眩）、生活质量评分（躯体功能、认知功能、社会功能、情绪功能）明显改善（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组上述评分改善明显优于对照组（P<0.05）。觀察组PFS明显长于对照组（P<0.05），不良反应明显低于对照组（P<0.05）。结论  养正消积胶囊辅助GP方案治疗晚期NSCLC可有效降低患者肿瘤标志物水平，改善生存质量，减少吉西他滨和顺铂的不良反应，提高疗效。

关键词：养正消积胶囊;非小细胞肺癌;GP方案;肿瘤标志物;临床研究

中图分类号：R273.42    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）08-0012-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.004      开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods Totally 89 patients with advanced NSCLC were divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases） according to random numbertable method. Both groups received GP regimen. The observation group was treated with Yangzheng Xiaoji Capsules additionally， 4 capsules per day， twice a day， orally. Both groups were treated with 21 days as a cycle and 2 cycles as a course of treatment， and 1 year of follow-up. The expressions of Ki67， Bax and Bcl-2 proteins， TCM symptom scores and tumor markers （VEGF， OPN， CEA， CA199）， and life quality were analyzed before and after treatment in the two groups. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR） and progression-free survival （PFS） were compared. Adverse reactions were monitored. Results The ORR and DCR in the observation group were significantly better than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CEA， CA199， CA125 and CA153 in the observation group were significantly lower after treatment （P<0.05）; The above indexes significantly decreased in the control group （P<0.05）， and the CEA level significantly decreased in the 1 year of follow-up （P<0.05）. Compared with before treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein significantly decreased and the expression of Bax protein significantly increased in both groups （P<0.05）. After treatment， the expressions of Ki67 and Bcl-2 protein in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， and the expression of Bax protein was higher than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores （fatigue， dysfunction of stomach， waist and knee weakness， frequent nocturia， and dizziness） and life quality scores （somatic function， cognitive function， social function， and emotional function） in both groups were improved significantly （P<0.05）; After treatment， the improvement of the above scores in the observation group was significantly better than that of the control group （P<0.05）. The PFS of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）， and the adverse reactions were significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Yangzheng Xiaoji Capsules combined with GP regimen in the treatment of advanced NSCLC can effectively reduce tumor markers， improve the life quality of patients， and reduce the side effects of gemcitabine and cisplatin， which can enhance efficacy.

Keywords： Yangzheng Xiaoji Capsules; non-small cell lung cancer; GP regimen; tumor marker; clinical study

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中发病率较高，约占发病总数的80%，因其隐匿性较强，绝大多数患者在就诊时已至晚期，仅有20%的患者尚有手术机会，但50%的患者术后会出现复发和转移[1]。临床针对晚期NSCLC患者多采用化疗，以提升患者体力、延长生存时间和改善生活质量为主要治疗目标。目前采用吉西他滨联合顺铂（GP）方案治疗NSCLC临床疗效较好，可有效延长晚期NSCLC患者的生存期[2]，但其严重的不良反应常使患者难以耐受。中医药辅助治疗癌症可减轻化疗不良反应，提高患者生活质量和临床疗效[3-4]。养正消积胶囊可健脾益肾、化瘀解毒，临床常作为晚期NSCLC的辅助用药[5]。笔者采用养正消积胶囊辅助GP方案治疗晚期NSCLC，观察其临床疗效及对患者生存质量的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

選择2014年1月-2017年1月厦门大学附属中山医院肿瘤科晚期NSCLC患者89例，采用随机数字表法分为观察组45例和对照组44例。对照组男29例，女15例;年龄53～74岁，平均年龄（64.8±9.9）岁;鳞癌18例，腺癌26例;肿瘤TNM分期Ⅲ级27例、Ⅳ级17例。观察组男26例，女19例;年龄58～75岁，平均年龄（66.5±8.7）岁;鳞癌21例，腺癌24例;肿瘤TNM分期Ⅲ级30例、Ⅳ级15例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经厦门大学附属中山医院伦理委员会审查批准（xmzsyyky）。

1.2  西医诊断标准

根据《常见恶性肿瘤诊治规范》[6]及《实用肿瘤内科学（第2版）》[7]确定NSCLC诊断标准。Ⅰ期：肿瘤最大径≤3 cm，周围被肺或脏层胸膜包绕，支气管镜下肿瘤侵犯未超出叶支气管近端（即未累及主支气管）。Ⅱ期：3 cm<肿瘤最大径≤7 cm，或肿瘤具有以下任一特征：累及主支气管，但距隆突≥2 cm;侵犯脏层胸膜;伴有扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但未累及全肺。Ⅲ期：肿瘤最大径>7 cm，累积胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、膈神经、纵隔胸膜、心包壁层;或伴有累及全肺的肺不张或阻塞性肺炎或原发肿瘤同一肺叶内出现分散的单个或多个瘤结节。Ⅳ期：侵及纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突;同侧非原发肿瘤所在叶的其他肺叶出现分散的单个或多个瘤结节。

1.3  中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定脾肾两虚证辨证标准。主症：神疲乏力、胃纳少馨、腰膝无力;次症：夜尿频多、面色少华、头晕目眩;舌脉：舌质淡胖、脉弱细。同时具备主症3项和次症1项，结合舌脉，即可辨证。

1.4  纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者;②经胸部CT、磁共振成像明确诊断为Ⅲ～Ⅳ期者;③Karnofsky评分≥60分，预计生存期>3个月;④年龄50～75岁;⑤无脑转移迹象者;⑥患者自愿参加本研究，并签署知情同意书，依从性良好。

1.5  排除标准

①伴有其他类型肿瘤者;②未使用GP化疗方案或联合其他化疗方案者;③伴严重肝、肾损害，影响药物代谢者;④对本研究用药过敏者;⑤伴严重心血管疾病者。

1.6  治疗方法

2组均予GP方案化疗。注射用盐酸吉西他滨[齐鲁制药有限公司，0.2 g/瓶（以吉西他滨计），批号131109、150305、160802]1000 mg/m2，第1、8日静脉滴注;顺铂氯化钠注射液（贵州汉方制药有限公司，50 mL∶50 mg，批号20130703、20140601、20160104）80～100 mg/m2，第1～3日静脉滴注。21 d为1个化疗周期。每周检测血常规1～2次，每周检测肝、肾功能1次。

观察组并予养正消积胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司，批号0013008、0015022、0016007），每次4粒，每日3次，口服。21 d为1个周期。

2组均连续治疗4个周期。随访1年。

1.7  观察指标

1.7.1  实验室指标

于治疗前后及随访1年检测患者肿瘤标志物[血管内皮生长因子（VEGF）、骨桥蛋白（OPN）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）199];采用免疫组化染色方法测定病变标本的Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表达水平。

1.7.2  无进展生存时间

比较2组无进展生存时间（PFS）。

1.7.3  中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]进行中医症状评分。按神疲乏力、胃纳少馨、腰膝无力、夜尿频多、头晕目眩程度的无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分。

1.7.4  生命质量量表评分

于治疗前后参照欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表第3版（QLQ-C30 V3.0）中文版[9]进行生活质量评分，包括躯体功能、认知功能、角色功能、社会功能、情绪功能共5项内容，评分越高表明生活质量越好。

1.7.5  不良反应

参照WHO抗癌药物常见毒性分级标准（CTCAE V3.0）[10]，比较2组化疗过程中可能出现的不良反应。将消化道毒性（恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹泻）、骨髓抑制（血红蛋白减少、贫血、血小板减少）、转氨酶升高、肾小管损伤、脱发、色素沉着分为0～Ⅳ级。

1.8  疗效标准

参照《新编抗肿瘤药物临床治疗手册》[11]制定疗效标准。完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，且持续时间>4周;部分缓解（PR）：肿瘤最大径较治疗前减少≥30%，且持续时间>4周;疾病稳定（SD）：肿瘤最大径较治疗前减少<30%或增加<20%，且持续时间>4周;疾病进展（PD）：肿瘤最大径增大≥20%，或出现新病灶。客观缓解率（ORR，%）=（CR+PR）÷总例数×100%;疾病控制率（DCR，%）=（CR+PR+SD）÷总例数×100%。

1.9  统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，采用t检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组临床疗效比较

观察组ORR为80.0%（36/45），DCR为93.3%（42/45）;对照组ORR为63.6%（28/44），DCR为84.1%（37/44）。2组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  2组不同时点肿瘤标志物水平比较

与本组治疗前比较，观察组治疗后、随访1年VEGF、OPN、CEA、CA199水平明显降低（P<0.05）;对照组治疗后上述指标明显降低（P<0.05），随访1年CEA水平明显降低（P<0.05）。2组治疗后、随访1年比较，观察组上述指标明显低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  2组治疗前后Ki67、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后Ki67、Bcl-2蛋白表达明显降低，Bax蛋白表达明显升高（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组Ki67、Bcl-2蛋白表达明显低于对照组（P<0.05），Bax蛋白表达明显高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状评分（神疲乏力、胃纳少馨、腰膝无力、夜尿频多、头晕目眩）明显改善（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组上述评分明显优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5  2组治疗前后生活质量评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后生活质量评分（躯体功能、认知功能、社会功能、情绪功能）明显改善（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组上述评分明显优于对照组（P<0.05）。见表5。

2.6  2组无进展生存时间比较

观察组PFS为（18.6±5.1）个月，对照组为（12.3±4.5）个月，观察组明显长于对照组（P<0.05）。

2.7  2组安全性评价

观察组消化道毒性、骨髓抑制、转氨酶升高、肾小管损伤、脱发及色素沉着的不良反应率均低于对照组（P<0.05）。见表6。

3  讨论

晚期NSCLC患者常无法手术，只能通过化学治疗以提高生存质量，尽量争取带瘤长期生存[12]。临床针对NSCLC的化疗方案主要以抑制肿瘤细胞增殖为主，GP方案是晚期NSCLC的标准一线化疗方案之一。顺铂是NSCLC化疗采用的一线药物，可通过细胞毒作用直接杀伤癌细胞，并能诱导细胞凋亡[13]。吉西他滨为胞嘧啶核苷衍生物，属嘧啶类抗肿瘤药物，主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期，使DNA合成受阻、断裂，引起細胞死亡。有报道显示，吉西他滨单药化疗缓解率为22%～29%[14-15]。以铂类为基础的联合化学治疗已成为NSCLC的一线治疗方案，但仍存在预后差、不良反应大、易引起严重的粒细胞下降和胃肠道反应等问题[16]。近年来，中医药已广泛用于NSCLC的辅助化疗，因其具有扶正抗癌、化瘀祛邪、减毒增效的作用，在改善患者的临床症状、提高生活质量、延长生存期方面疗效显著。

NSCLC属中医学“肺积”“咳嗽”等范畴。络气虚滞、脾肾亏虚是本病的发病基础，初期因正气不足，阴阳失调，肺气虚弱，六淫乘虚而入，致肺失宣降，脾失健运。脾虚则血无化生之源，或脾不统血，失血过多，母病及子，累及于肺，导致肺气虚。临床常见喘咳、咳痰、纳少、便溏、少气懒言等。肾阴不足，肺滋养受损，则宣肃失调，通调水液失司，脾虚湿蕴，聚精为痰，气滞、血瘀、痰凝、热毒胶结于肺，久之形成肺积，恶化为肿瘤，出现咳痰不畅、痰血、神疲乏力、气短、胃纳少馨、腰膝无力、面色苍白等脾肾两虚证。治疗当健脾益肾治其本，辅以滋阴养血、益气扶正、散结通络、解毒抗癌。养正消积胶囊以黄芪、女贞子为君，黄芪益卫固表、补气养血，女贞子滋养肝肾，二者健脾益肾、益气养阴;人参大补元气、生津止渴、补脾益肺，灵芝养肺益气、理气化瘀、滋肝健脾、补真阴益精气，人参、灵芝为臣，助君以健脾补肾;臣以莪术破血行气、消积止痛，土鳖虫活血散瘀通络，绞股蓝清热化痰、解毒消肿，茯苓、白术健脾益气;白花蛇舌草清热解毒、利尿除湿、消痛散结，半枝莲、蛇莓、白英清热解毒、散瘀消肿，四者同为佐药，解毒抗癌、散结消肿，佐以茵陈清利湿热、利胆退黄，鸡内金消积滞、健脾胃;徐长卿为使，镇痛、止咳、祛风止痛，引药直达病所。全方以补为本，阴阳并举，健脾益肾治其本，活血化瘀、破血散结，祛邪而不伤正。本研究显示，观察组治疗后中医症状评分明显降低，且明显低于对照组，可见，养正消积胶囊可较好地改善脾肾两虚之证。

研究表明，细胞凋亡缺陷或受阻是肿瘤发生发展的重要因素，其中Bcl-2、Bax、Ki67是肿瘤调控中发挥生物学效应的重要分子，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、生长、发育及侵袭转移[17]。Bcl-2、Bax是调控细胞凋亡的主要因子，Bcl-2蛋白可特异性抑制细胞凋亡，阻断引起细胞凋亡的最后途径，在肺癌发生过程中起重要的促进作用;Bax蛋白作用与Bcl-2蛋白基本相反，呈负相关[18-19]。Ki67蛋白与细胞增殖有关，其表达参与细胞的有丝分裂和细胞增殖，恶性肿瘤的分期进展、淋巴结转移均伴有Ki67的高表达[20]。有研究表明，Ki67在NSCLC肿瘤细胞中的表达与肿瘤预后相关[21]。本研究显示，观察组能明显抑制Ki67、Bcl-2蛋白表达，促进Bax蛋白表达，这可能是养正消积胶囊辅助化疗延长患者生存时间、提高疗效的机制之一。

CA199是肺肿瘤表达的糖类抗原，CEA主要存在于癌组织和胚胎组织中，肺癌分期越晚，血清CA199、CEA水平越高。VEGF是肿瘤诱导血管生成过程中的主要调节因子，与肿瘤血管新生关系密切，在多种恶性肿瘤中高表达，且伴随着肿瘤进展加快、转移部位增多，VEGF表达增高。OPN水平可用来预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性，从而协助医生有针对性地制定治疗方案。本研究显示，2组患者化疗后肿瘤标志物明显降低，随访1年时对照组肿瘤标志物呈上升趋势，观察组上升趋势明显低于对照组，表明养正消积胶囊可明显降低肿瘤标记物水平。

本研究观察组不良反应率明显低于对照组，治疗后肿瘤标志物水平及中医症状评分低于对照组，ORR、DCR、生活质量及PFS均高于对照组。这是由于GP方案化疗可最大程度地杀灭肿瘤细胞，养正消积胶囊可增强机体免疫功能，降低化疗不良反应，从而达到减毒增效目的。由此可见，养正消积胶囊辅助GP方案化疗治疗NSCLC晚期患者可改善症状，减少化疗不良反应，提高生活质量和疗效。

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（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-04-10;編辑：季巍巍）