王静　廖荣宏

[摘要] 目的 探讨抗心衰药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor and neprilysin inhibitor，ARNI）应用于伴低血压状态的围产期心肌病患者的可能性。 方法 详细阐述2018年11月—2019年2月在该院诊治的1例30岁中年女性伴低血压状态的围产期心肌病的临床表现，诊断及治疗，并复习围产期心肌病诊治的相关文献，分析抗心衰药物ARNI在围产期心肌病中的应用可能。结果 该例患者诊断为围产期心肌病伴心功能不全，且基础血压偏低，ACEI/ARB类药物不耐受，第1次常规治疗后患者心功能未能得到纠正再次入院。第2次在小剂量正性肌力药物强心升压的基础上，启用ACEI类药物，并根据血压情况，逐步调整为ARNI类药物，后患者心功能好转。 结论 抗心衰类药物ARNI在围产期心肌病治疗中的效果明确，能够有效改善患者心功能，且安全性较高，为围产期心肌病的治疗提供了新的思路。

[关键词] 低血压;围产期心肌病;心力衰竭;血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

[中图分类号] R714          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）05（c）-0017-04

[Abstract] Objective To investigate the possibility of anti-heart failure drug angiotensin receptor and neprilysin inhibitor （ARNI） in patients with peripartum cardiomyopathy with hypotension. Methods To elaborate the clinical manifestations， diagnosis and treatment of a 30-year-old middle-aged woman with hypotensive state of hypotension in our hospital from November 2018 to February 2019， and to review the diagnosis and treatment of peripartum cardiomyopathy related literature， analysis of the application of anti-heart failure drug ARNI in peripartum cardiomyopathy. Results The patient was diagnosed with perinatal cardiomyopathy with cardiac insufficiency， and the basal blood pressure was low. The ACEI/ARB drugs were intolerant. After the first routine treatment， the patient's cardiac function was not corrected and was admitted again. The second time， on the basis of the small dose of positive inotropic drugs， the ACEI drugs were activated， and according to the blood pressure， the ARNI drugs were gradually adjusted， and the heart function improved after the patients. Conclusion The anti-heart failure drug ARNI has a clear effect in the treatment of perinatal cardiomyopathy. It can effectively improve the heart function of patients and has high safety. It provides a new idea for the treatment of peripartum cardiomyopathy.

[Key words] Hypotension; Peripartum cardiomyopathy; Heart failure; Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor

圍产期心肌病（peripartum cardiomyopathy，PPCM）是一种可发生于孕产妇分娩前及分娩后的心脏病变，在临床上主要表现为心肌病变及充血性心力衰竭[1]，研究显示[2]，我国每年的围产期心肌病发病率为0.12%，围产期心肌病的发病率虽低，但其病死率高，且对产妇及胎儿有严重影响，需得到临床医生和患者的充分重视。目前用于治疗心肌病的药物种类较多，但大多数药物对胎儿具有一定的毒性或副作用，因此围产期心肌病患者的用药治疗受到一定限制[3]。该次研究所纳入的一例患者确诊为围产期心肌病伴心功能不全，且基础血压偏低，ACEI/ARB类药物不能耐受，常规的β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类制剂规律治疗下，心衰再次加重，在应用了最新的ARNI类药物后，截至2019年2月，该例患者心功能逐步得到改善。通过复习相关文献，探讨ARNI类药物在围产期心肌病中的应用价值，为围产期心肌病治疗提供一种新的思路。

1  临床资料

患者，女，30岁。第1次住院，因“活动后胸闷、气喘2月”于2018年11月19日入院。患者既往体健，未发现任何心脏异常，于2018年6月妊娠晚期反复出现活动后胸闷、气喘，自认为怀孕正常现象，未在意及系统诊治，于2018年7月生产前在当地医院行心超提示：左房、左室扩大（LA 40 mm，LVEDD 57 mm，LVESD 47 mm），左心室收缩功能下降，EF值40%。后于产后2018年8月及10月复查心超，均提示心脏扩大，左室整体收缩功能下降，EF值进行性下降至18%，因当时处于哺乳期，患者未针对心功能不全进行系统诊治。后患者放弃哺乳，于2018年10月底至当地医院就诊，予以利尿、强心、控制心室率等药物治疗，效果欠佳，遂于2018年11月转诊至该院，入住我科。否认高血压、糖尿病、心脏病史。入院后查体：T：36.6℃，P：88次/min，R：18次/min，BP：90/72 mmHg。神清。颈静脉充盈。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿罗音。心前区无隆起，心界扩大，心率88次/min，律齐，二尖瓣听诊区可闻及2/6级瓣收缩期杂音。腹软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。入院后辅助检查：NT-proBNP：2 448 pg/mL，CTnT：0.022 ng/mL;CK：66 U/L，CKMB：17 U/L，CKMM：17 U/L;血常规、出凝血、心病毒、肝肾功能、自身抗体等未见明显异常。心电图示：窦性心律，偶发室性早搏，全导联低电压，V1-3导联呈QS型，V4导联呈胚胎r波，T波在II、III、aVF、V5、V6导联双相、低平。心超（2018.11.19）示：①双房右室增大伴左右室壁收缩活动减弱（LVEF 18%）;②轻度二尖瓣反流;③中重度三尖瓣反流。24 h動态心电图（2018.11.21）示：基础心律为窦性，平均心率78次/min，室早2 958次，室早连发215次，室速3次，由3个心动组成，未见室上性心律失常，未见缺血型ST-T改变。心脏MRI平扫+增强（2018-11-26）：放射学表现：左右壁收缩活动减弱，双房右室增大，左室稍大，室壁稍变薄，二尖瓣轻度反流，三尖瓣中重度反流，主动脉瓣未见反流，肺动脉不增宽，心包少量积液，心肌结构成像示心肌内膜下线状高信号影，考虑血液淤积影响;心尖部见斑片状异常信号，T1WI、T2WT呈稍高信号，延迟强化见低信号充盈缺损，延迟增强左心室中层心肌壁广泛延迟强化。测左室功能参数如下：EF14%，EDVI 125 mL/m2，ESVI 108 mL/m2，SV 18 mL/m2;放射学诊断：全心增大伴左右室壁收缩活动减弱，左室壁稍变薄伴心肌部分纤维化，呈扩心样改变，结合临床病史考虑围产期心肌病;左室心尖部血栓形成，二尖瓣及三尖瓣反流，心包少量积液（见图1）。诊治经过：结合患者病史、临床表现、心超、心脏MRI结果，患者考虑诊断围产期心肌病，入院后予以华法林抗凝，呋塞米、螺内酯利尿，倍他乐克控制心室率，辅酶Q10营养心肌等对症治疗，因患者入院后血压偏低，波动在80～95/60～75 mmHg之间，对小剂量ACEI类药物不能耐受，加用后血压明显下降，故未继续使用。后患者胸闷、气喘症状有所缓解出院。

第2次入院：患者院外定期随访，活动后胸闷气喘症状仍反复出现，于2018年12月24日因气喘加重再次入院，伴腹胀、纳差，双下肢凹陷性水肿，夜间不能平卧。入院查体：T：36.2℃，P：80次/min，R：16次/min，BP：80/68 mmHg。神清。颈静脉充盈。心界扩大，心率80次/min，律不齐，二尖瓣听诊区可闻及2/6级瓣收缩期杂音。腹软，肝脾肋下未及。双下肢水肿。入院后辅助检查：NT-proBNP：3 700 pg/mL，CTnT：0.027 ng/mL;心电图：窦性节律，频发室性早搏，V1-3导联呈QS型，T波在II、III、aVF、V5、V6导联双相、低平。心超（2018-12-24）：①双房右室增大伴左右室壁收缩活动减弱（LVEF 15%）;②轻度二尖瓣反流;③中重度三尖瓣反流。诊疗经过：患者心衰加重，心功能较前下降，此次入院后处于低血压症状，予以小剂量多巴胺、多巴酚丁胺强心升压，根据血压及尿量情况，适当调整利尿剂及β受体阻滞剂剂量，后在正性肌力药物的辅助下，加用小剂量ACEI类药物，起初患者血压有下降趋势，后逐渐耐受，血压维持在80～90/60～70 mmHg之间，此时患者无头晕、乏力等低血压症状，为进一步改善患者心功能，停用ACEI类药物，于2019年1月14日使用ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦治疗，起初使用剂量较小，12.5 mg bid，后根据血压情况逐渐调整剂量至50 mg bid，期间复查NT-proBNP进行性下降，随访心超可见心功能改善，EF值由15%回升至25%，后患者水肿消退，临床症状缓解，活动耐量明显改善后出院。

2  讨论

围产期心肌病是一类少见的非家族遗传性特异性心肌病，最常见的临床表现为心力衰竭，该例患者亦以胸闷、气促等心功能不全症状为主诉入院，但因心衰早期的症状很容易与妊娠期不适症状混淆，易延误诊断及治疗。PPCM患者临床进展变化大，部分患者可发展为难治性心衰和永久性左心室收缩功能不全，预后欠佳[4]。PPCM是孕产妇死亡的重要因素之一，早期明确诊断，及时治疗，是改善预后、降低死亡率的关键。目前围产期心肌病的诊断参考的是国外 Hibbard 标准： ①妊娠最后1个月至产后5个月内发生的心力衰竭;②既往无心脏病史;③除外其他可导致心力衰竭的原因，如缺血性心肌病、扩张型心肌病;④超声心动图诊断标准： 左心室射血分数（LVEF） <45% 和（或） 左心室射血分数缩短（LVFS）< 30%;左心室舒张末期内径（LVEDd）>2.7 cm2 分别反映左心室收缩功能不全或左心室扩张，凡符合以上标准即可诊断为围产期心肌病[5]。PPCM发病率低，在不同国家、地区、人种中略有差异，欧美发病率总体不高，约1/1 000～1/4 000[6] ，其发病机制也尚不明确，目前认为的影响因素主要有病毒感染、营养不良、遗传因素、妊娠期的免疫功能异常及激素水平变化等[7-8]。有学者认为，患者是在围产期出现抗血管生成因子升高的基础上，叠加上述影响因素才导致心肌病的发生[9]。围产期心肌病诊断明确后，应及早治疗，本病的特殊性在于患者多处于妊娠或哺乳期，药物的选择应注意避免影响胎儿或婴儿发育，对于产后停止哺乳的患者，其治疗原则与其他病因引起的心衰治疗大致相同，即醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB 及心肌营养药物等常规抗心衰药物[10]，从而缓解心衰症状，减慢疾病进展，提高生存率。

沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由血管紧张素 II 受体拮抗剂的缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂（Enkephalinase inhibitors，NEPI）前体 AHU377 以 1：1 摩尔比例结合而成的盐复合物[11] 。研究表明，在射血分数降低的心衰（Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）中，沙库巴曲缬沙坦较ACEI类药物能进一步降低心力衰竭患者的心血管死亡及心衰住院风险[12]，延缓心脏功能衰竭速度，改善心衰患者的生活质量，并对其预后起到一定的作用。鉴于其在心衰治疗中的显著优势，ARNI类药物于2016年成为HFrEF治疗的I类推荐，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[13]再次提出，对于NYHA心功能II～III级，有症状的HFrEF患者，若能够耐受 ACEI/ARB，推荐ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低心力衰竭的发病率及死亡率。目前关于ARNI类药物在射血分数降低的心衰中的疗效研究，大部分入组的为扩张型心肌病及缺血性心肌病的心衰患者，对于其在围产期心肌病中的应用相关报道甚少。因此，ARNI长期应用于围产期心肌病的安全性及预后改善情况，需要更多的临床研究去进一步证实。

该研究病例患者为围产期中年女性，既往无心脏相关病史，妊娠末期开始反复出现心功能不全表现，心超及心脏MRI均提示LVEF<45%，围产期心肌病诊断明确。患者产后不进行哺乳，选择抗心衰药物时限制较小，但患者基础血压低，最初治疗时不能耐受ACEI/ARB类药物，规律服用除ACEI/ARB类药物外的常规抗心衰药物治疗效果差，心功能进行性下降，遂再次入院，后在正性肌力药物的辅助下，应用ACEI类药物，待血压耐受后，调整为ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦，并根据患者的临床情况及对治疗的反应，小剂量开始，逐渐增加至最大耐受剂量，后患者复查NT-proBNP下降，心超左室射血分数较入院时明显改善，提示沙库巴曲缬沙坦能有效改善围产期心肌病患者的心功能。此外，症状性低血压是沙库巴曲缬沙坦最常见的不良反应[14]，但临床上遇到的HFrEF患者，合并低血压状态的并不少见，对临床医生的用药产生很大困扰，此次病例中的患者亦伴随低血压状态，在基础抗心衰药物治疗效果欠佳的前提下，大胆尝试，启用了ARNI类药物，用药期间严密监测患者血压，未见明显低血压相关症状，且加用药物后患者心功能得到了逐步改善，临床症状明显缓解，提示沙库巴曲缬沙坦治疗射血分数降低的围产期心肌病患者的安全性较高。魏云杰等[15]研究亦发现，沙库巴曲缬沙坦能有效提高HFrEF患者的临床疗效，改善患者心功能，且不良反应少，安全性较高。

关于围产期心肌病仍存在诸多问题需要探索，但对于该病的普遍关注将使得对处于此种困境的患者受益。围产期心肌病患者接受及时有效合理的治疗是改善预后的重要手段。从本研究我们可以看出，ARNI类药物作为最新的抗心衰藥物，其治疗作用明确，能有效改善围产期心肌病患者的心功能，且安全性较高，对此类患者提供了新的治疗思路，具体一定的临床实践意义。

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（收稿日期：2019-03-28）