唐宇平，韩欢，应豪

近年来，产前应用硫酸镁对早产儿进行神经保护得到越来越多的关注。2019年加拿大妇产科医生协会（The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）对2011年硫酸镁对胎儿的神经保护临床指南进行了更新，本文将对其推荐要点进行解读。

1 硫酸镁对早产儿神经保护作用

1.1 早产（preterm birth）概述 不同国家根据新生儿医疗救治水平对早产孕周的定义不同，我国早产是指妊娠达到28周但不足37周分娩者[1]，2011年中国早产儿发生率为7.1%[2]。根据分娩孕周可分为早期早产（28～31+6周）、中期早产（32～33+6周）和晚期早产（34～36+6周），发达国家还把妊娠28周之前的分娩称为“超早产”。产前应用糖皮质激素和出生后使用表面活性物质可改善早产儿结局，但出生后神经系统障碍是影响早产儿健康的另外一个重要问题。与早产相关的临床严重神经系统不良结局包括脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）和运动损伤，其他不良结局包括失明、耳聋、发育迟缓、认知延迟、学习成绩差和行为障碍。早产是CP最常见的原因，孕23～27周出生的早产儿中CP发病率为9.1%，比足月妊娠高 79 倍[3]。

1.2 CP概述 CP是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，该症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致。CP的运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题。CP一般可在出生后1～2年诊断，但如果患儿症状比较轻微，需要更长时间才能做出诊断[4]。

CP的发病率为活产儿的2‰～2.5‰，与足月儿相比，孕34～36周分娩的早产儿CP风险增加3倍，孕30～33周分娩的早产儿CP风险增加8～14倍，孕28～30周分娩的早产儿CP风险增加46倍，＜孕28周分娩的超早产儿CP风险增加30～80倍。多胎妊娠也同样增加CP风险。与CP相关的经济负担都是巨大的，2003年美国疾控和预防中心计算每1位CP患者所消耗的终身医疗保健和社会成本为921 000美元。

虽然早期诊断和干预可改善神经可塑性和功能，但目前尚无治愈CP的方法，因此有效的预防措施显得尤为重要，而产前使用硫酸镁可能成为产前干预的重要措施之一。

1.3 硫酸镁用于神经保护 20世纪80年代发表的2项研究表明，子痫前期孕妇分娩的早产儿中枢神经系统不良结局的发生率低于未合并子痫前期孕妇分娩的相同孕周新生儿[5-6]。1995年，一项基于加利福尼亚CP项目数据进行的病例对照研究证实产前使用硫酸镁与出生体质量＜1 500 g的婴儿CP发生率低相关[7]。虽然硫酸镁预防和治疗母体子痫的有效性已得到充分证实，但其如何作为神经保护剂的机制尚不明确。现有研究提示镁在许多细胞内过程中发挥作用，包括舒张脑血管、减少炎性细胞因子和/或氧自由基、抑制钙流入细胞[8-9]，这可能是硫酸镁神经保护的机制，并且动物研究显示其有神经保护作用[10-11]。

2002—2008年，有5项关于硫酸镁用于胎儿神经保护的随机对照研究（包含6 145名婴儿）。2009年3项荟萃分析使该领域的研究达到一个里程碑，所有分析都指出产前使用硫酸镁可保护胎儿神经从而降低儿童CP的风险[12-14]。因其胎儿神经保护作用，产前使用硫酸镁时，预防1例新生儿死亡或CP的需治人数（number need to treat，NNT）为 43（基于镁试验组总体事件率为14.9%，安慰剂治疗对照组为17.2%），预防1例CP的NNT为63（基于镁试验组总体事件发生率为3.4%，安慰剂治疗对照组为5.0%）。与其他已建立的产科干预措施例如重度子痫前期妇女使用硫酸镁预防子痫的NNT为50相比，产前应用硫酸镁保护脑神经是值得临床推广的。

2017年一项使用产前镁个人参与者数据（Antenatal Magnesium Individual Participant Data，IPD）的荟萃分析再次证实，产前使用硫酸镁可降低任何原因导致的早产新生儿CP的发病率，并降低胎儿/婴儿死亡或CP的综合风险[15]。

1.4 硫酸镁在产科中的使用 在加拿大产科实践中，硫酸镁广泛并且有效地用于子痫的预防和治疗。在中国2015年妊娠期高血压疾病诊治指南中，硫酸镁被认为是子痫治疗的一线药物（Ⅰ-A），也是重度子痫前期预防子痫发作的预防用药（Ⅰ-A）[16]。而由于硫酸镁的保胎作用无效，因此已不再推荐使用硫酸镁进行安胎[14]。

2 产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护的孕龄

2019年SOGC指南建议从胎儿具有存活能力至孕33+6周之间即将分娩的孕妇，均应考虑产前使用硫酸镁以达到胎儿神经保护的目的（Ⅱ-1B）。

关于应用硫酸镁的孕龄存在一些不确定性。在相关研究中尚未指定具有生存能力的最小孕龄，因此临床决策可以考虑父母的选择和学会定义的临界值。荟萃分析中每个研究中研究对象的孕龄上限不同，范围为30～33+6周，使得孕龄上限的推荐存在挑战[12-14]。

确定孕龄界限有两个关键因素：①孕龄修正的潜在影响，即硫酸镁在不同孕龄可能产生的影响不同；②不同孕龄的CP基线患病率，因为疾病的基线患病率越高，预防损害的NNT将越少。2010年3月澳大利亚国家临床实践指南推荐仅在＜孕30周时推荐产前使用硫酸镁[17]。同年，美国妇产科学会发布关于硫酸镁用于胎儿神经保护的共识，认为现有证据表明在预期早期早产前使用硫酸镁可降低存活婴儿CP的风险，但没有关于孕龄上限的官方意见[18]。2011年SOGC指南建议将＜孕32周（即≤孕31+6周）作为硫酸镁治疗的孕龄上限，以便在孕早期适当使用硫酸镁和孕晚期过度使用硫酸镁之间达成平衡。2015年，世界卫生组织关于改善早产儿结局的干预措施推荐中建议在＜孕32周使用硫酸镁行胎儿神经保护[19]。

目前尚不确定硫酸镁的神经保护作用是否取决于出生时的孕龄。在对4项使用硫酸镁进行胎儿神经保护的随机试验中孕龄的亚组分析发现，所有孕龄亚组（＜28周，＜30周，＜32周，＜34周）应用硫酸镁治疗后，新生儿CP的发生率均明显降低，而仅在＜34周亚组应用硫酸镁治疗后，新生儿死亡或CP的发生率明显降低。同样，在对6项相关随机试验中孕龄的亚组分析发现，所有孕龄亚组使用硫酸镁治疗后CP的发生率均降低。研究同时发现预防1例CP的NNT与孕龄相关，其中＜孕28周NNT为30，＜孕30周NNT为53，＜孕 32周NNT为50，＜孕34周NNT为53，虽然＜孕34周亚组的NNT与其他亚组相同或略高，但总体而言，在＜34周之前使用硫酸镁预防1例CP的NNT仍处于较低水平，故在＜孕34周前使用硫酸镁是可行的。Crowther等[15]的荟萃分析比较了不同孕龄（＜26周、26～27周、28～29周、30～31周及≥32周）首次使用硫酸镁的治疗作用，发现各亚组间的新生儿死亡或CP风险、新生儿死亡风险、CP风险及新生儿死亡或严重神经感觉障碍风险均无显著差异。目前澳大利亚团队正在进行硫酸镁孕30～34周的神经保护试验（magnesium sulphate at 30 to 34 weeks′gestational age：neuroprotectiontrial，MAGENTA），以明确硫酸镁对妊娠 30～34周分娩女性的益处[20]。基于Crowther等[15]的IPD荟萃分析结果及2011年SOGC指南中过量使用硫酸镁用于胎儿神经保护是罕见的（＜10%的女性）[21]，所以2019年SOGC指南将产前使用硫酸镁保护胎儿神经的孕龄上限修订为34周。

3 产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护的时机和方案

3.1 产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护的时机 2019年SOGC指南推荐对于即将早产（≤33+6周）的女性，应考虑产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护（ⅠA）。其中“即将早产”至少包含以下一种情况：①宫颈扩张≥4 cm，伴或不伴未足月临产前胎膜早破；②胎儿或母体指征所致的计划性早产。对于因胎儿或母体因素导致的计划性早产，推荐尽可能在接近分娩前4 h使用硫酸镁[22]。对于早产不再即将发生或已使用24 h最大剂量的患者应停用硫酸镁，同时已进入第二产程时也应停用硫酸镁（Ⅱ-2B）。目前没有足够证据表明产前硫酸镁用于胎儿神经保护需重复疗程（Ⅲ-L）[23]，但根据硫酸镁的母体血清半衰期为4 h及抑制母体细胞因子产生是一种重要的神经保护机制，如果最后一次使用硫酸镁在12～24 h之前，那么对即将早产的妇女进行再次治疗是合理的[24]。

3.2 产前使用硫酸镁进行胎儿神经保护的方案 2011年SOGC指南推荐对即将早产孕妇产前使用硫酸镁负荷剂量4 g静脉输注，持续时间大于30 min，此后给予硫酸镁1 g/h输注维持直至出生。然而Crowther等[15]IPD荟萃分析表明，同时接受负荷和维持剂量与仅接受负荷剂量治疗的新生儿结局相比差异无统计学意义。产前硫酸镁的益处（Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate，BEAM）试验的二次分析比较了不同输注持续时间（＜12 h、12～18 h和＞18 h）对母体和围生儿结局的影响，发现死亡或CP的发生风险并无差异[25]。因此2019年SOGC指南推荐对于即将早产的妇女，产前用于胎儿神经保护的硫酸镁应以4 g负荷剂量给药，静脉输注超过30 min，是否继续给予1 g/h维持剂量输注直至出生并不影响妊娠结局（Ⅱ-2B）。

当硫酸镁用于胎儿神经保护时，助产士及产科医生需要按照硫酸镁治疗子痫前期/子痫妇女的管理来进行监测（Ⅲ-A）。当硫酸镁仅用于胎儿神经保护时，基于硫酸镁预防和治疗子痫的经验，除非使用维持输注并且有证据表明肾功能受损，否则不需要监测母体血清镁水平。根据SOGC胎儿健康监测指南，使用硫酸镁进行神经保护的即将早产女性需要持续监测胎心率。在使用保胎药物时，一旦宫颈扩张≥4 cm就应停止保胎，并开始使用硫酸镁。如果因保胎或降压使用硝苯地平，使用硫酸镁进行胎儿神经保护并无禁忌。尽管病例报告描述了伴随使用硫酸镁和硝苯地平或其他钙通道阻滞剂导致的神经肌肉阻滞，但相关文献的对照研究未能证明神经肌肉阻滞风险增加。

4 产前使用硫酸镁的新生儿复苏决策

2011年SOGC指南中表明，由于硫酸镁有可能改变新生儿的神经状态，推荐新生儿医生提高对新生儿潜在的张力减退或呼吸暂停的重视。但新的证据表明，使用硫酸镁后新生儿复苏需求并未增加，所以这项建议已被删除（Ⅱ-1B）。

相关的随机对照试验提示不必对短期硫酸镁产前暴露的新生儿不良反应担忧，也不需要额外的新生儿评估或护理[14]。最近的一项系统评价也表明，因各种适应证而产前使用硫酸镁对胎心率、胎心变异度和胎心加速的负面影响微小，并无临床价值，故不需要干预[26]。用于胎儿神经保护的产前硫酸镁并不影响新生儿5 min Apgar评分＜7分的发生率（RR=1.03，95%CI：0.90～1.18；3 项研究共 4 387 名新生儿）、新生儿张力减退发生率（RR=1.02，95%CI：0.77～1.36；1项研究共2 444名新生儿）或需要持续通气支持率（RR=0.94，95%CI：0.89～1.00；3 项研究共4 387名女性），且并未报道出生时需要对新生儿进行复苏[26]。BEAM试验的亚组分析发现，脐带血镁水平与面罩通气、气管插管或胸外按压的需求之间无相关性[27]。最近的加拿大临床实践也未发现产前硫酸镁暴露与重症新生儿复苏的需求增加有关[28]。美国[29]和智利[30]的相关研究也是类似的结论。2011年SOGC指南实施项目也未发现产前硫酸镁暴露导致新生儿复苏的需求增加。事实上，与未接受（aOR=0.63，95%CI：0.54～0.73）或因其他适应证接受硫酸镁治疗（aOR=0.81，95%CI：0.66～0.99）相比，因胎儿神经保护接受硫酸镁治疗的重症新生儿复苏的风险降低[21]。基于上述证据，2019年SOGC指南推荐新生儿复苏的决定不应受是否接受硫酸镁用于胎儿神经保护治疗的影响（Ⅱ-1B）。

5 结语

2019年SOGC指南综合目前的临床和科研进展，对硫酸镁的胎儿神经保护作用的证据资料进行了归纳整理，与2011年SOGC指南相比，主要有以下3个方面的变化：①硫酸镁给药行胎儿神经保护可使用至33+6周；②维持剂量并非必需；③给药不应影响新生儿复苏的决策。本文就2019年SOGC指南的推荐要点进行了归纳和解读，以期更新我国医务工作者对产前应用硫酸镁进行神经保护的认识。目前中国尚无相关指南推荐，在临床实践工作中可参考图1的处理流程。但在临床决策过程中，还应根据患者的具体情况、我国国情、经济社会心理等综合因素，制定个性化的治疗方案。

图1 硫酸镁在即将早产（孕周≤33+6周）时用于神经保护流程