迪丽努尔·吾布力，刘新莲，黄修菊，丁岩

萎缩性阴道炎是围绝经期和绝经后妇女中很常 见的疾病之一[1]，其可以表现为泌尿生殖器官干燥、瘙痒、烧灼感，同时伴有尿频、尿急等膀胱刺激征表现，部分患者伴有性交疼痛、性交后阴道出血、血性白带等症状，有时患者症状不典型，也会以下腹疼痛不适为主诉就诊。和其他围绝经期综合征一样，随着年龄增长，萎缩性阴道炎症状逐渐加重而且缠绵不愈，严重影响女性的生活质量和性健康，积极治疗，早期预防，可以有效改善这些不适症状，明显提高患者生活质量。由于萎缩性阴道炎的发病原因主要源于卵巢功能衰退、雌激素水平降低甚至消失，因此，规范合理的补充雌激素是治疗本病的首选方法。然而，许多女性缺乏对雌激素的正确认识，因此“谈激素色变”，对雌激素类药物存在着极大的困惑和顾虑[2]。此外，对于围绝经期及绝经后女性不明原因的阴道不规则出血、血栓性静脉炎或既往有血栓栓塞性疾病史者，以及已知或怀疑患有子宫内膜增生性疾病、子宫内膜癌、乳腺癌之类的患者不宜盲目选用雌激素治疗。本研究通过比较雌激素药物单用组、非雌激素药物单用组以及两者分别与局部抗炎药联用组治疗萎缩性阴道炎的疗效和安全性，为萎缩性阴道炎的相关治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年11月—2018年8月就诊于新疆医科大学第一附属医院（我院）妇科门诊的120例萎缩性阴道炎患者，参照《治疗血管舒缩症及外阴、阴道萎缩症状的雌激素和雌孕激素药物临床研究指导原则》[3]确定纳入及排除标准、12周的治疗期与评分及评价指标。纳入标准（需满足以下所有标准）：①绝经后妇女，即自发性闭经12个月或自发性闭经6个月且8周内血清卵泡刺激素（FSH）水平大于40 IU/L；②有萎缩性阴道炎的主诉和体征：阴道分泌物增多，外阴瘙痒或灼热感，阴道干涩，性交痛及性交困难可伴尿频、尿急、尿痛等泌尿系统症状；③妇科检査：阴道黏膜呈老年性改变，如阴道萎缩、皱襞消失、阴道黏膜呈苍白色、上皮菲薄并变平滑、阴道黏膜充血、有小出血点、表浅溃疡等；④乳腺超声检査分级在1～3级，或在研究开始前的9个月内乳腺钼靶、X线摄影检查符合该分级标准。排除标准（满足以下任意一条即可排除）：①双侧卵巢切除术后6周内；②子宫内膜厚度≥5 mm；③在入选前6个月内有血栓形成或血栓栓塞性疾病，有尚未确诊的异常生殖道出血患者；④已知或怀疑有恶性肿瘤存在，或被诊断为特异性阴道炎；⑤在本研究入组前3个月内使用过治疗萎缩性阴道炎的其他药物。

1.2 治疗方法 治疗周期共12周，根据纳入标准和排除标准选择研究对象，并将患者随机分为4组，每组各30例。A组：给予重组人源胶原蛋白阴道凝胶（薇润，10 g/支，太原锦波生物医药科技有限公司），阴道给药，2 g/次，第1个月用药隔日1次，10次为1个疗程，共20 d。第2、3个月改为用药每周2次。B组：给予结合雌激素乳膏（红丽来，14 g/支，新疆新姿源生物制药有限责任公司），阴道给药，1 g/次，每周2次。C组：给予红丽来+保妇康泡沫剂（30 g/支，贵州宏宇药业有限公司），阴道给药，红丽来和保妇康泡沫剂每周各2次，红丽来，1 g/次，保妇康泡沫剂（最好睡前使用，使用前先装上导管，振摇均匀，倒置容器，将导管轻轻插入阴道约7 cm，揿压阀门）以泡沫刚好溢出患者的阴道口为最佳标准。两者交替使用。D组：给予保妇康泡沫剂+薇润，阴道给药，两者交替使用，保妇康泡沫剂每周2次，第1个月薇润隔日1次，2 g/次，第2、3个月薇润改为每周2次，保妇康泡沫剂用药频率同前不变。

纳入研究后以入组当天为基线，行妇科检查，根据萎缩性阴道炎症状及阴道健康评分[4-5]对阴道症状和体征进行评分，见表1。完善阴道pH值检査、阴道细胞涂片、子宫内膜超声、乳房超声、血清雌二醇（E2）、FSH 和黄体生成激素（LH）水平检测，并指导患者用药方法。所有患者每晚睡前清洗外阴后给予阴道内用药。用药12周前后5 d内复诊，对临床症状和体征进行评分，完善阴道细胞涂片检查、阴道pH值检查、子宫内膜超声、乳房超声、血清E2、FSH和LH水平检测，记录用药依从性、用药期间有无不良事件等。

表1 阴道症状和体征评分标准

1.3 评价指标

1.3.1 疗效指标 ①阴道症状和体征评分；②阴道pH值；③阴道细胞成熟评分（MV），其计算公式为：MV=表层细胞×1+中层细胞×0.5+底层细胞×0[6]。

1.3.2 安全性评价 用药前后子宫内膜厚度、乳腺和血清E2、FSH和LH水平的变化以及不良事件发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，事后两两比较采用LSD-t检验，组内治疗前、后比较采用配对t检验。所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后阴道症状和体征评分、阴道pH值比较 治疗前4组阴道症状和体征评分、阴道pH值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明组间具有可比性。各组组内治疗前、后阴道症状和体征评分、阴道pH值比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明各组经过治疗均具有一定的疗效。治疗后4组阴道症状和体征评分、阴道pH值比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且C组＜D组＜B组＜A组，组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2和3。

表2 各组阴道症状和体征评分治疗前后变化情况（分，±s）

表2 各组阴道症状和体征评分治疗前后变化情况（分，±s）

注：a与A组比较，P＜0.05；b与B组比较，P＜0.05；c与C组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 12.67±2.67 7.59±1.28 14.028 ＜0.001 B 组 29 12.76±2.47 6.76±1.33a 19.612 ＜0.001 C 组 29 12.90±2.13 4.48±1.02ab 25.699 ＜0.001 D 组 29 12.86±2.39 5.34±1.01abc 18.698 ＜0.001 F 0.052 40.274 P 0.984 ＜0.001

表3 各组阴道pH值治疗前后变化情况 （±s）

表3 各组阴道pH值治疗前后变化情况 （±s）

注：a与A组比较，P＜0.05；b与B组比较，P＜0.05；c与C组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 6.35±0.15 5.10±0.15 30.432 ＜0.001 B 组 29 6.33±0.15 4.38±0.17a 56.131 ＜0.001 C 组 29 6.32±0.12 4.04±0.18ab 57.075 ＜0.001 D 组 29 6.32±0.10 4.24±0.13abc 71.196 ＜0.001 F 0.218 233.376 P 0.884 ＜0.001

2.2 各组治疗前后MV比较 治疗前4组MV比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明组间具有可比性。各组组内治疗前、后比较结果显示，除A组外，其余各组差异均有统计学意义（均P＜0.001）。治疗后4组MV比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；且C组＞B组＞D组＞A组，组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 各组MV治疗前后变化情况（%，±s）

表4 各组MV治疗前后变化情况（%，±s）

注：a与 A 组比较，P＜0.05；b与 B组比较，P＜0.05；c与 C 组比较，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 31.00±3.46 31.94±3.16 1.140 0.265 B 组 29 30.36±2.95 65.68±2.44a 40.679 ＜0.001 C 组 29 30.89±2.77 72.19±2.86ab 56.297 ＜0.001 D组 29 30.42±3.02 54.40±2.56abc 36.729 ＜0.001 F 0.317 1 134.917 P 0.813 ＜0.001

2.3 各组治疗方案的安全性评价 120例患者治疗期间，A组有3例患者随访失败，B组有1例患者因个人原因自行停药，C组和D组各有1例患者使用药物后出现明显瘙痒并自行停药，考虑可能为药物过敏，停药并更改治疗方案，上述患者均终止纳入本研究。所有纳入研究者治疗结束后进行乳房超声和子宫内膜超声检查，并检测血清E2、FSH和LH水平，与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；各组间治疗前或治疗后比较，差异也无统计学意义（均 P＞0.05）。见表 5～8。

表5 各组子宫内膜厚度治疗前后变化情况 （mm，±s）

表5 各组子宫内膜厚度治疗前后变化情况 （mm，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 2.30±0.99 2.33±0.73 0.372 0.713 B 组 29 2.45±1.09 2.52±0.78 0.348 0.730 C 组 29 2.28±0.96 2.34±0.67 0.571 0.573 D 组 29 2.52±1.06 2.59±0.68 0.528 0.602 F 0.374 0.875 P 0.772 0.456

表6 各组间E2浓度治疗前后变化情况（pg/mL，±s）

表6 各组间E2浓度治疗前后变化情况（pg/mL，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 22.8±6.06 22.05±5.41 0.907 0.373 B 组 29 21.14±5.43 21.35±5.27 0.357 0.724 C 组 29 22.68±5.78 22.99±5.91 1.572 0.127 D 组 29 22.11±5.88 21.93±5.34 0.418 0.679 F 0.493 0.442 P 0.688 0.724

表7 各组间FSH浓度治疗前后变化情况（IU/L，±s）

表7 各组间FSH浓度治疗前后变化情况（IU/L，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 81.46±21.48 81.50±22.15 0.064 0.950 B 组 29 77.29±22.05 77.17±21.56 0.481 0.634 C 组 29 70.87±18.87 70.45±19.37 1.444 0.160 D 组 29 78.85±24.14 80.28±23.82 1.122 0.271 F 1.222 1.473 P 0.305 0.226

表8 各组间LH浓度治疗前后变化情况（IU/L，±s）

表8 各组间LH浓度治疗前后变化情况（IU/L，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P A 组 27 30.28±6.33 29.67±6.14 1.628 0.116 B 组 29 29.53±5.85 29.41±5.78 1.400 0.172 C 组 29 29.97±5.02 29.83±4.90 1.630 0.114 D 组 29 30.14±5.35 29.67±5.17 1.348 0.188 F 0.093 0.029 P 0.964 0.993

3 讨论

全世界每年大约有2 500万名妇女进入绝经期，其中有相当数量的妇女受到萎缩性阴道炎的影响[6]。调查显示有明显不适症状的绝经后妇女所占百分比可高达45%[7]。女性在外阴、阴道、尿道和膀胱组织中分布着大量的雌激素受体，绝经后妇女体内雌激素水平下降，雌激素对以上部位受体效应减弱甚至消失，造成相应临床症状及体征。正常情况下，阴道上皮细胞脱落并释放糖原，后者被阴道内的益生菌转化为乳酸。随着受体效应减弱，阴道上皮变薄，细胞脱落减少，阴道pH升高，造成病原菌过度生长和正常菌群减少，导致炎症和感染[8]。在神经方面，交感神经数量减少使血管舒张受影响，导致阴道干涩、润滑度降低和性交痛。此外，支配终末疼痛感受器的神经纤维增生，患者对疼痛敏感度增强，进一步加重了性交痛。在真皮层，弹性蛋白碎裂，胶原蛋白透明样改变，透明质酸减少，导致阴道失去弹性。与此同时，阴道壁血管数量减少，因阴道黏液通常以渗出物的形式被分泌于阴道内，导致阴道更为干涩，黏膜苍白。此外，阴道中皮脂腺体活性降低，黏液分泌量减少，阴道润滑度进一步降低，使黏膜变得干燥和易于出血。在泌尿系统，尿道组织萎缩，尿道及膀胱平滑肌功能降低，导致尿频、尿急等症状出现[8-9]。

红丽来是结合雌激素制剂，其主要成分为雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠，阴道内局部用药可补充机体雌激素不足，促进阴道上皮细胞生长，改善阴道状况，是目前临床上治疗萎缩性阴道炎最常用的药物之一[10-12]，但因其长期使用存在潜在风险，以及覆盖患者类型不够全面，其他有效替代治疗方案的探索亦非常重要。本研究所使用的药物薇润为重组人源胶原蛋白阴道凝胶，属于非激素制剂，主要成分为重组人源胶原蛋白，辅以泊洛沙姆、透明质酸钠等。胶原蛋白和透明质酸钠具有缓解阴道干涩的功能。泊洛沙姆是一类新型的高分子生物材料，接触体温后自然成胶均匀弥散于组织表面形成一层保护膜，使重组人源胶原蛋白持久接触组织表面，发挥其生物利用度，达到修复效果。临床试验表明薇润可增加阴道弹性，改善阴道萎缩，减轻性交痛，提高性满意度；并可通过增加阴道分泌物，提高阴道湿润度，改善阴道的干燥状态，可修复干燥引起的瘙痒、灼热、皮肤皲裂等。保妇康泡沫剂是治疗老年性阴道炎的中成药之一，主要成分是莪术油、冰片，药理研究表明莪术和冰片对致病菌均有抑制作用，且莪术油被认为可能存在类雌激素作用[13-14]，能够促进阴道上皮增生，使阴道黏膜年轻化，改变阴道表、中、底层细胞分布比例，使分布比例从治疗前的以底层细胞为主转变为以中层细胞为主，并表现不同程度表层及角化细胞，能够促进阴道上皮的抵抗能力、自洁能力的恢复和阴道伤口及糜烂面愈合。冰片能够均匀地弥散在整个阴道内，具有消炎止痛、凉血止痒功效，能明显缓解老年性阴道炎的症状，其药理作用有抗菌、抗病毒，能够增强免疫力，使患者免疫功能增强，获得明显的免疫保护效应。保妇康泡沫剂中两种有效成分协同作用，能够明显改善阴道局部血液循环，消炎止痒，缓解疾病症状，同时能够缓解患者担心激素治疗的心理障碍，效果满意[15]。

本研究经过12周的治疗周期，4组患者症状和体征明显改善，治疗前后用药情况未见对子宫内膜、乳腺和激素水平造成明显影响。其中在阴道症状和体征改善程度上，4组中C组效果最好，D组其次，B组优于A组。阴道pH值治疗前后改善情况与阴道症状和体征改善程度一致。而在MV方面，C组最高，B组高于D组，A组治疗前后统计学上未见明显差异。MV结果与患者临床病情改善程度不完全一致，实际结果与理论上治疗后阴道上皮表层及中层细胞百分比增加、MV升高不完全对应。Hum等[8]和Crothers等[16]不建议将巴氏染色完善的MV用于萎缩性阴道炎的临床治疗评估，本研究结果亦提示该指标变化趋势与萎缩性阴道炎病情缓解程度不完全一致，同前述研究考虑该评估指标可能存在与临床病情关联不佳的可能性，但尚需进一步研究探讨此观点。

本研究表明，4种不同方案对萎缩性阴道炎均具有明显疗效，因此本文笔者建议萎缩性阴道炎选择治疗方案时需结合患者的病情和需求，由医生和患者共同决定并后期行动态随访，视病情调整治疗方案。症状和体征较轻的患者，可以选择非激素制剂缓解不适。例如患者单纯要求快速改善阴道干燥不适，提高性生活质量，可选择透明无味阴道凝胶制剂。对于症状和体征程度为中至重度的患者，如疼痛和烧灼感频繁、阴道黏膜毫无光泽、有黏膜出血点、性生活困难等，若无明显激素用药禁忌，建议雌激素制剂联合局部抗炎药物进行治疗。而对有治疗意愿但拒绝使用激素、已知或怀疑患有激素使用高风险疾病、用药期间对性生活有较高要求且需要长期用药的患者，症状较轻可以考虑使用非激素制剂单用，症状较重时可采用非激素制剂与局部抗炎药物联用。