谢 莺 张庆华 徐君超 周青松

湖北省武汉市中心医院(430014)

女性不孕不育诱发因素较多[1]，低促性腺激素性闭经致不孕不育在临床上较为常见，属下丘脑-垂体性疾病[2]。临床表现继发闭经、排卵障碍、不孕等症状[3-4]。以往临床上多采用抗生素、输卵管注药等治疗，但部分患者治疗效果不理想，妊娠成功率较低。本研究探讨采用人绒毛膜促性腺激素序贯疗法的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准后，随机抽取本院低促性腺激素性闭经致不孕不育患者2015年10月—2016年8年行常规治疗的100例为对照组；2016年9月—2017年6月行常规疗法联合人绒毛膜促性腺激素序贯治疗的100例为观察组。纳入标准：①继发性闭经史或月经稀发时间>1年；②符合陈建明版《实用不孕不育诊断与治疗》[5]中低促性腺激素性闭经致不孕不育诊断标准，育龄夫妇双方同居≥1年，有正常性生活，没有采用任何避孕措施未能成功妊娠者；且经内分泌、临床症状等检查确诊；③生殖器官发育正常。排除标准：①男方原因所致不孕不育、低促性腺激素性闭经外其他因素所致不孕不育；②治疗依从性差，中途停止治疗，或资料不完整；③造影检查显示子宫输卵管存在严重阻塞；④合并子宫、卵巢等生殖系统、畸形史、手术史。

1.2 治疗方法

对照组给予常规疗法：先实施人工月经周期，持续治疗3个疗程。子宫撤药性出血后5d，口服戊酸雌二醇(拜耳医药保健品有限公司， 1mg/片)1mg/次，1次/d，持续治疗3周；从治疗第22d开始，口服醋酸甲羟孕酮片(上海信谊天平药业有限公司， 2mg/片)10mg/次，1次/d，持续治疗5d,至停药后月经来潮，为1个疗程。自月经干净后5d开始下一个疗程，持续治疗3个疗程；第4个疗程开始肌内注射促卵泡素(丽珠集团丽珠制药厂， 75U/支)75U/次，1次/d，持续治疗1周。治疗后复查阴道彩超，观察卵泡发育、内膜厚度等，按照患者具体情况判断是否调整剂量，直至卵泡发育正常。观察组在对照组治疗基础上，加用人绒毛膜促性腺激素序贯治疗：密切观察卵泡大小，待直径达18～20mm时停止使用尿促性腺激素。肌内注射人绒毛膜促性腺激素(丽珠集团丽珠制药厂， 1000U/支)5000U/次，促排卵。指导患者注射当天及第2d同房，观察妊娠情况，妊娠失败者继续下一个疗程。视具体情况治疗1～3个疗程。

1.3 观察指标和评定标准

观察两组：①入院时、治疗后激素水平变化，包括卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)；②入院时、治疗后优势卵泡数、子宫内膜厚度、子宫体积、卵巢体积变化；③治疗期间不良反应发生情况；④妊娠情况，包括妊娠成功、卵泡未发育、卵泡发育成熟但未妊娠成功。成功妊娠标准为卵泡成熟，顺利着床。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

观察组年龄(29.3±2.0)岁(23～40岁)，不孕时间(2.2±0.7)年(1～3年)；继发闭经或月经稀发(2.6±0.8)年(1～4年)。对照组年龄，(29.2±1.9)岁(22～40岁)，不孕(2.1±0. 7)年(1～3年)，继发闭经或月经稀发(2.6±0.8)年(1～4年)。两组临床资料比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2 两组不同时期激素水平对比

两组FSH、P、LH、E2水平入院时对比无统计学差异(P>0.05)；治疗完成后均较入院时提升，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.3 两组不同时期优势卵泡及子宫内膜情况比较

两组优势卵泡数、子宫内膜厚度、子宫体积、卵巢体积入院时无差异(P>0.05)；治疗后，两组均较入院时提升，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后激素水平对比

表2 两组治疗前后优势卵泡及子宫内膜情况比较

2.4 两组治疗效果比较

两组治疗期间均未出现明显不良反应。观察组妊娠成功率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组随访期间妊娠情况比较[例(%)]

3 讨论

低促性腺激素性闭经导致患者出现雌激素水平降低、低促性腺激素分泌不足等现象，部分患者还伴有卵巢发育迟缓、乳房萎缩等症状，是引发不孕不育的一个重要因素[6]。临床尚未明确发病机制，目前认为与下丘脑-垂体-卵巢性腺轴调节失常有关[7-8]。国外有研究发现，低促性腺激素性闭经致不孕不育治疗过程中可基于其病理基础，合理应用促性腺激素，如尿促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素等[9-10]。国内也有较多学者调查了促性腺激素在低促性腺激素性闭经致不孕不育治疗。杨广等[11]调查分析了33例低促性腺激素性闭经致不孕不育的临床资料，给予尿促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素联合人工周期治疗，成功妊娠19例，5例卵泡发育超成熟，6例卵泡发育成熟。陈建玲[12]将40例低促性腺激素性闭经致不孕不育患者随机分为两组，对照组给予传统方法治疗，观察组给予尿促性腺激素联合人绒毛膜促性腺激素、人工周期治疗，观察组治疗后卵泡发育成熟量较对照组更为理想，且成功妊娠率(85.00%)高于对照组(50.00%)。

尿促性腺激素替代垂体分泌的卵泡刺激素、黄体生成素，直接作用于卵巢，促进卵巢内卵子发育，使卵泡尽快发育成熟[13]。同时与卵泡刺激素受体结合，促使E2水平提升，使卵泡尽快发育成熟。而LH能促进雄烯二酮、睾酮分泌，促进卵泡发育和成熟。本研究采用的尿促卵泡素活性成分为卵泡刺激素，能促进卵泡募集及发育，在妊娠中发挥着重要的作用。低促性腺激素性闭经致不孕不育患者内环境长时间处于低雌激素水平状态，会影响子宫体积及卵巢，导致子宫内膜厚度降低，影响卵巢对尿促性腺激素的敏感性[14]。而在尿促卵泡素治疗中联合应用人绒毛膜促性腺激素序贯疗法，能改善子宫、卵巢体积，促子宫内膜厚度增加，利于促进卵泡发育成熟及排卵。本研究中，观察组在人工月经周期、尿促性腺激素治疗同时，联合应用人绒毛膜促性腺激素序贯治疗。治疗后激素水平、优势卵泡数、子宫内膜厚度、子宫体积、卵巢体积改善效果更佳，妊娠成功率更高。但需注意用人绒毛膜促性腺激素序贯治疗仅需按患者具体情况进行1～3个疗程，若第3个疗程结束后仍未妊娠需及时停药，以免影响卵子质量。

综上所述，低促性腺激素性闭经致不孕不育采用人绒毛膜促性腺激素序贯治疗，具有一定有效性和安全性。本研究局限之处在于病例数较少，且观察指标不完善，激素指标较少，可能导致研究结果存在一定局限性。今后仍需加大样本量及开展多中心观察并完善观察指标，以更好分析应用效果。