碱催化法合成丙硫菌唑
2019-07-27温兰兰张先龙徐道明丁文龙
温兰兰，张先龙，徐道明，丁文龙
（安徽国星生物化学有限公司，安徽省杂环化学实验室，安徽马鞍山243100）
丙硫菌唑作为三唑硫酮类杀菌剂，具有广谱的杀菌活性、良好的防治效果以及对环境安全、生态友好的特性，在农业生产中具有广阔的应用前景。目前，丙硫菌唑的主要合成路线如图1所示[1-12]。它的合成过程少则四个工段，多则十几个工段，所以提高丙硫菌唑最后一步收率对整个工艺成本降低至关重要。最后一步反应氧化或者硫化，需要用到硫粉或者三氯化铁。使用硫粉硫化或氧化，虽然工艺简单，但反应过程有恶臭气体硫化氢释放（低浓度的硫化氢对眼、呼吸系统及中枢神经都有影响，吸入少量高浓度硫化氢可于短时间内致命，而且硫化氢对大气污染严重，破坏环境），不利于生产环境和自然环境保护。三氯化铁氧化法合成丙硫菌唑，反应副产铁盐的水洗将产生大量铁盐废水，不易处理套用，如果放大生产，废水量增加，不符合环保生产概念。因此开发丙硫菌唑的清洁合成工艺具有非常重要的意义。方法（5）合成工艺需要使用氢化钠，氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃，受热或与酸类接触即放出热量和氢气，与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸，不适合工业化安全生产。
本文主要针对丙硫菌唑合成中使用硫粉、铁盐等氧化剂以及氢化钠等危险品，产生含硫废气、铁盐废水以及收率低的问题，提出一种工艺安全、清洁环保、高收率，同时联产氯化钠的合成路线，具有良好的工业应用前景。
图1 丙硫菌唑合成路线Fig.1 Synthesis of prothioconazole
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
2-（1-氯环丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基）-2-丙醇（原料a），自制（质量分数95%）；浓盐酸，工业级（质量分数37%），开封市旭信化工有限公司；氢氧化钠，工业级（质量分数99%），淄博环拓化工有限公司；甲醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚，均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。
液相色谱仪LC-20AT（日本岛津公司）；1H NMR Bruker Avance II 500 MHz和13C NMR Bruker Avance III 125 MHz（北京布鲁克科技有限公司）。
1.2 实验步骤
合成路线如下所示：
向反应器中依次加入溶剂甲醇1 038 mL、原料a 346 g（1 mol）、氢氧化钠 40 g（1 mol），然后通入空气，35℃保温反应4 h，采用液相色谱法监控反应程度。待反应完全后，40℃减压浓缩。向浓缩残余物中加水1 000 mL搅拌至残余物完全溶解，然后加入200 mL甲苯搅拌萃取，上层有机相回收套用；加甲基叔丁基醚1 040 mL至下层水相，搅拌均匀，然后滴加37%盐酸100 g（1 mol）调节pH为3左右，搅拌15～20 min。静置10 min分液，下层水相减压（-0.1 MPa）60℃下浓缩，水相回收套用，残液降至室温析晶，抽滤得到氯化钠湿品60 g，烘干后可用于其他反应的冰盐浴，滤液稀释后生化处理；上层有机相减压（-0.1 MPa）40℃下浓缩，然后加入甲苯172 mL到残余物中，升温到90℃左右使残余物完全溶解，再搅拌30 min，冷却析晶至室温，抽滤，滤饼60℃左右烘6～8 h，得到含量≥98%的丙硫菌唑316.4 g，折百收率90.1%。产品结构经1H NMR、13C NMR和MS检测确定，LC色谱检测含量98%。
1H NMR （500 MHz,CDCl3）,δ：7.85 （s,1H）,7.52（dd,J=7.2,2.0 Hz,1H）,7.36 （dd,J=7.4,1.7 Hz,1H）,7.21（qd,J=7.3,3.8 Hz,2H）,4.79（d,J=14.6 Hz,1H）,4.49（d,J=14.6 Hz,1H）,4.17（s,1H）,3.62（d,J=14.1 Hz,1H）,3.19（d,J=14.1 Hz,1H）,0.93-0.75（m,4H）.
13C NMR （125 MHz,CDCl3），δ：165.63,137.52,135.28,133.94,133.47,129.45,128.18,126.48,76.83,53.81,45.51,38.43,11.25,11.25.
MS:[M+H]+,calcd:m/z=344.02,found:m/z=344.03.
2 结果与讨论
2.1 溶剂用量的影响
溶剂的选择既要溶解原料a，促进其氧化反应，又要对氢氧化钠有一定的溶解度，促进生成的丙硫菌唑及时变成丙硫菌唑钠盐，促进反应向生成丙硫菌唑方向进行。综合考虑，选择甲醇作为反应溶剂，分别试验不同甲醇用量对丙硫菌唑收率和含量的影响，结果如表1。甲醇体积为原料a质量的3倍时，反应收率较高。
表1 溶剂用量对收率及含量的影响Tab.1 Effect of solvent dosage on the reaction
2.2 催化剂用量的影响
丙硫菌唑在碱性条件下比较稳定，可与氢氧化钠反应生成丙硫菌唑钠盐，防止两分子丙硫菌唑偶联产生过氧化物，从而提高氧化反应收率与丙硫菌唑纯度。试验了不同氢氧化钠用量对氧化反应的影响，结果如表2。氢氧化钠与原料a的合适摩尔比为1，当摩尔比小于1时，反应不充分；摩尔比大于1，氢氧化钠过量，抑制丙硫菌唑钠盐的生成。
表2 催化剂用量对收率及含量的影响Tab.2 Effect of catalyst dosage on the reaction
2.3 反应温度的影响
反应温度太低，氧化反应不充分，反应时间延长，丙硫菌唑纯度降低；反应温度升高，副反应增多，反应收率和产品纯度降低。为了得到最佳反应温度，在合适的催化剂、溶剂条件下，考查了反应温度和丙硫菌唑收率、含量的关系，试验结果如表3所示。从表3可以看出，合适的反应温度为35℃。
表3 反应温度对收率及含量的影响Tab.3 Effect of different temperature on the reaction
2.4 反应时间的影响
根据试验，反应时间为3 h时，反应进行不完全，收率较低；反应时间增加到5 h，由于副反应发生较多，收率反而略有下降，结果见表4。从表4可看出，合适的反应时间为4 h。
表4 反应时间对收率及含量的影响Tab.4 Effect of different time on the reaction
2.5 萃取溶剂的影响
反应结束，向浓缩残余物中加水搅拌至残余物完全溶解，然后加入溶剂洗涤萃取提纯水相丙硫菌唑钠盐，通过萃取洗去未反应的原料a、反应产生的有机副产物和微量未成盐的丙硫菌唑，尝试了乙酸乙酯、甲苯、石油醚、甲基叔丁基醚等溶剂，试验结果见表5。结果表明，甲苯萃取的丙硫菌唑收率和纯度均较高。
表5 萃取剂对收率及含量的影响Tab.5 Effect of extraction solvent on the reaction
3 结论
（1）丙硫菌唑合成中，碱催化剂氢氧化钠与丙硫菌唑反应生成钠盐，能有效促进氧化反应进行。
（2）当在原料a∶氢氧化钠=1∶1，甲醇/原料a（V/m）=3，空气过量，反应温度35℃，反应时间4 h等条件下反应，反应后处理采用甲苯萃取反应杂质，甲基叔丁基醚萃取水相反应产物，在甲苯中重结晶得到丙硫菌唑，得到的产品丙硫菌唑含量≥98%，折百收率≥90%。
（3）反应中使用的溶剂甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚通过简单蒸馏后可以回收套用，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。
