李凌光，李总领，孙 健，杨富强，郑志卫

（1.浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000；2.浙江博美生物技术有限公司，浙江 嘉兴 314000）

1 研究背景

棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物。本品作为多巴胺2型（D2）和 5-羟色胺 2 型（5HT2A）受体拮抗剂，在安全性和耐药性等方面均优于传统药物奥氮平，同时更少发生代谢障碍，因此具有良好的开发前景。制备帕利哌酮的合成方法有多种，但都会产生特定杂质从而影响帕利哌酮的纯度，并增加生产工艺中纯化难度。

目前合成棕榈酸帕利哌酮方法主要有以下几种：

方法一：以棕榈酰氯为底物。该方法中，棕榈酰氯为油状液体有强烈刺激性气味，且价格较贵，且用到了相转移催化剂，同时工艺操作相对复杂，收率偏低，成本较高。 也有以棕榈酰氯为底物，避免采用相转移催化剂而采用不同的碱作催化剂的方法（图1）。其中，采用氢化钠作碱的需要氮气保护，0℃反应，氢化钠在使用过程中容易产生危险，且收率较低只有53%。采用叔丁醇钠作碱的收率也较低，不推荐该工艺。

方法二：以棕榈酸酐为底物。该工艺虽然文献报道产物的纯度和收率均较好，但采用了价格昂贵的棕榈酸酐为原料，使得工艺成本大大提高，不适合工业化生产（图2）。

图2

方法三：以棕榈酸为底物（图3）。该法采用了价格较便宜的棕榈酸为原料，加入苯甲酰氯参与反应时（Example 6），纯度：95%，收率 80%；加入特戊酰氯参与反应时 （Example 7），纯度：97.5%，收率80%；加入乙酰氯参与反应时（Example 8），纯度：29.2%；加入亚硫酰氯参与反应时（Example 9），纯度：44.1%。对比四种酰氯的工艺，乙酰氯、亚硫酰氯产物收率偏低，而特戊酰氯价格较贵，同时具有恶臭，在工业上使用较少。苯甲酰氯是一种工业中常用的试剂，且价格便宜，同时产物纯度和收率均比较好，可尝试选用该工艺优化，并放大至工业化生产。

图3

2 实验部分

2.1 工艺路线的选定

结合企业生产实际因素，棕榈酸酐价格较高，且市场上难以购得工业级别的，试剂级的成本太高，不便于工业生产；棕榈酰氯为油状液体有强烈刺激性气味，不稳定，同时工艺操作相对复杂，收率偏低，成本较高。而棕榈酸价格便宜，性质稳定，且生产工艺简单，常温反应，收率和纯度都较理想，经过前期实验小试探索与优化，确定如图4的合成路线。

图4

2.2 投料配比

见表1。

表1 投料配比

2.3 实验过程

苯甲酰氯四氢呋喃溶液的配置：向配置桶中加入2.1 g苯甲酰氯和5 mL四氢呋喃①搅拌均匀，密封备用。向300 mL四口反应瓶中依次加入5 g P4，3.6 g 棕榈酸，0.36 g 4-二甲氨基吡啶，50 g四氢呋喃②和2.4 g三乙胺，升温至20℃～30℃搅拌30 min，然后开始滴加苯甲酰氯四氢呋喃溶液，控制温度 20 ℃～30 ℃，（0.5～1 h）滴加完毕。于20℃～30℃反应3.5 h取样检测 （当P4≤8.0%时结束反应）。反应完毕后加入50 g饮用水①，在10℃～20℃下搅拌3～4 h，抽滤，滤饼依次用20 g饮用水②淋洗得PP粗品。

向300 mL反应釜中加入200 mL无水乙醇①，加入PP粗品，升温至60℃～70℃搅拌溶解，再缓慢降温至10℃～20℃搅拌3～4 h，过滤，用50 mL冰冷却的无水乙醇②淋洗，滤饼在（35～45）℃、真空度≤-0.085 MPa条件下干燥8～15 h，得棕榈酸帕利哌酮成品约4.5～5.5 g，摩尔收率60%～70%。

2.4 工艺优化与控制

通过液相数据对照，加大棕榈酸的投料量能稍微促使原料的反应，并且提高反应收率，产物纯度相差不大，确定使用1.2 mol／L棕榈酸，1.3 mol／L苯甲酰氯这一投料比例进行反应。

表2 不同配比实验结果汇总表

此外，通过小试优化发现各种结晶溶剂对原料和帕利哌酮苯甲酸酯都有较好的去除效果，尤其是乙醇、DMF和丙酮、乙酸乙酯；乙酸乙酯和丙酮对帕利哌酮十四酸酯有一定效果；乙酸乙酯，THF，甲苯对帕利哌酮十八酸酯的去除效果相对较好（见表 3）。

所以目前确定的工艺是通过环己烷两次结晶棕榈酸，使帕利哌酮十四酸酯和帕利哌酮十八酸酯尽量达到质量要求，再通过优选的乙醇或乙酸乙酯结晶将帕利哌酮苯甲酸酯控制在标准以内。

表3 不同结果方法汇总表

3 结论

文献报导使用 1 mol／L 棕榈酸，0.7 mol／L 的苯甲酰氯参与反应，我们通过优化，把棕榈酸的用量提高到1.1 mol／L，苯甲酰氯相应的提高到1.2 mol／L，这样使原料帕潘立酮能更彻底的反应完全，同时降低了后处理结晶除杂的难度。另一方面，通过优化产品结晶条件，使产品收率和纯度都能严格控制在稳定大量生产的水平。质量控制的简易稳定使得本方法相较传统合成纯化路线更经济环保，相信对于棕榈酸帕利哌酮的规模化生产应用有着积极意义。