闫一帆， 陈宏伟

郑州大学附属洛阳中心医院消化内科，河南 洛阳 471000

病例患者，男，34岁，以“间断发热3个月余”为主诉入院。患者入院前3个月无明显诱因出现发热，自测体温38.2 ℃，未治疗，发热持续4～5 d后自行降至正常，上述症状反复数次，1个月前患者再次发热，体温最高42.0 ℃，当地诊所按“支气管炎”予以口服药物治疗(具体不详)，效果欠佳，后胸部X线检查提示支气管肺炎，于当地县医院就诊，行相关检查提示脾大、胆管炎及支气管肺炎，按“支气管肺炎、胆管炎”治疗，具体用药不详，治疗7 d后好转出院，出院6 d后患者体温再次升高至42.0 ℃，后就诊于我院急诊科，急诊以“败血症”收入感染科。既往体健。家族史：父亲曾患“布氏杆菌病”已治愈。入院查体：体温39.3 ℃,脉搏126次/min,呼吸22次/min,血压110/55 mmHg。神志清，精神欠佳，皮肤巩膜无黄染，咽部充血，表浅淋巴结未触及肿大，双肺未闻及干湿性啰音，心率126次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平坦，腹肌软，肝脾肋缘下未触及，双下肢无水肿。入院后：血常规、肝肾功能、血脂基本正常，丙肝、梅毒、HIV、EB病毒定量、G实验、GM实验、痰培养阴性，多次血培养阴性，涂片查抗酸杆菌、结核抗体检测、结核T细胞检测阴性，外周血细胞形态及性质正常。巨细胞病毒IgM正常，IgG 289.2 U/ml；尿常规：潜血阳性；EB病毒壳抗原IgA、IgM，EB病毒早期抗原IgG阴性，EB病毒壳抗原IgG、EB病毒核抗原IgG阳性。HBsAg阳性，HBcAb弱阳性，HBsAb、HBeAg、HBeAb阴性。给予清热及更昔洛韦抗病毒治疗。

治疗1周后患者体温正常，出现进食差，右侧肝区疼痛。查体：神志清，精神差，双侧颈部、腹股沟可触及淋巴结，光滑、压痛，巩膜、皮肤黄染，右上腹压痛明显。2018年2月27日化验甘油三酯3.3 mmol/L，HBV-DNA<5.00E+2，血凝四项：PT 16.3 s，PT% 55.8%，PT-INR 1.28，APTT 62.7 s。血栓弹力图：凝血因子功能、纤维蛋白原功能、血小板功能降低，总体凝血为低凝状态。纤溶系统功能正常。R值16.2 min，MA值39.7 min。呼吸道九项、甲肝、戊肝、免疫十二项、自身免疫性肝炎指标、血管炎三项阴性、甲流、乙流、布氏杆菌抗体阴性。铁蛋白1 650 ng/ml。肿瘤标志物：NSE 24.02 ng/ml。彩超示(见图1)：双侧颈部及腋窝多发低回声结节(淋巴结？)，双侧腹股沟区多发低回声结节(淋巴结？)；上腹部CT示(见图2A、2B)：(1)肝大，脾大;(2)脂肪肝;(3)肝右叶多发钙化灶;(4)少量腹水;(5)双侧胸腔少量积液。骨穿见1%分类不明细胞。2018年2月28日转入综合ICU，给予保肝、降酶、抗感染、输注血小板、血浆，行床旁血液滤过，人工肝治疗及多学科会诊。

图1 颈部肿大淋巴结Fig 1 Enlarged cervical lymph nodes

图2 上腹部CT A:双侧胸腔积液；B:肝大、脾大、脂肪肝、 腹腔积液Fig 2 CT of epigastrium A: bilateral pleural effusion; B: hepatomegaly, splenomegaly, fatty liver, hydrocele

复查床旁腹部彩超示(床旁彩超无图)：肝大并实质回声细密强，肝内多发强回声(胆管结石？)，脾大，腹腔积液。复查骨穿(见图3～4)示：骨髓增生明显活跃，粒系∶红系=1.42∶1，粒系占52%，部分粒细胞胞浆颗粒增多增粗，可见巨样变；红系占36.5%，可见畸形核、花核、双核、巨样变等，成熟红细胞大小欠等；淋巴细胞占8.5%，异淋细胞占1%；分类不明细胞占1%，可见组织细胞吞噬血细胞现象；巨核细胞75个，血小板少见。2018年3月5日血液科再次会诊，考虑嗜血综合征，淋巴瘤不除外，按HLH-2004方案诱导化疗。后淋巴结活检病理：(颈部)淋巴结大B细胞淋巴瘤，需鉴别原发纵隔大B细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。免疫组化：BOB1(+)，OCT2(-)，CD23(部分+)，BCL6(+)，CD10(-)，LCA(+)，MUM1(+)，BCL(>50%，弱+)，c-MYC(>40%)，原位杂交结果：EBV-EBER(-)。诊断嗜血细胞综合征(HPS)；淋巴结大B细胞淋巴瘤；乙型病毒性肝炎。2018年3月16日患者及家属要求出院。不同时间检测的肝功能与血常规指标结果见表1～2。随访出院数天后死亡。

讨论噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生征(HLH)[1]，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。HLH由于触发因素不同，被分为“原发性”和“继发性”两大类[2]；(1)原发性HLH：一种常染色体或性染色体隐性遗传病；(2)继发性HLH：与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族疾病史或已知的遗传基因缺陷。对未检测出目前已知的致病基因且原发病因不明的患者仍归类于继发性HLH。

图3 组织网状细胞吞噬两个幼红细胞及血小板(100×)；图4 组织网状细胞吞噬两个幼红细胞及细胞碎片(100×)Fig 3 Histological reticular cells engulf two erythrocytes and platelets (100×); Fig 4 Histological reticulocytes engulf two erythro-cytes and cell fragments (100×)

表1 不同时间检测肝功能指标结果比较Tab 1 Comparison of liver function indicators measured at different times

表2 不同时间检测血常规指标结果比较Tab 2 Comparison of blood routine indices measured at different times

目前国际上权威的HPS诊断标准仍是国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准[3]，满足以下两条中任何1条即可诊断：(1)符合HPS的分子诊断；(2)满足以下8项中的5项：① 发热：体温≥38.5 ℃，持续>7 d；② 脾大；③ 两系或三系血细胞减少，Hb<90 g/L，PLT<100×109L-1，中性粒细胞<1.0×109L-1；④ 甘油三酯升高(≥3 mmol/L)和(或)纤维蛋白原下降(<1.5 g/L)；⑤ 血清铁蛋白升高(≥500 μg/L)；⑥ 血浆可溶性白细胞介素_2受体(sCD25)升高(≥2 400 U/ml)；⑦ NK细胞活性降低或缺如；⑧ 骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞。本例患者符合①②③④⑤⑧，HPS诊断明确。HPS在早期嗜血现象并不明显[4]，表现为反映组织细胞增生，难以判定嗜血细胞的活动，需继续寻找嗜血细胞 ，或吞噬现象[5]。本案例第1次骨穿未见嗜血细胞，第2次骨穿发现嗜血细胞，因此必要时需行多次骨穿。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。淋巴瘤分霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，以NHL多见，NHL在我国淋巴瘤中约87.69%[6]。NHL 中最常见的病理类型是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)，占35%～40%，也是侵袭性NHL中最常见类型[7]。

淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LAHS)是继发性HPS的常见原因，多数与NK/T细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤有关[8]，继发于B细胞淋巴瘤少见。

淋巴瘤患者的HBsAg阳性率(12%)较高，尤其是NHL患者(12%～30%)，明显高于一般人群(7%)[9-11]。B细胞NHL患者的HBsAg阳性率(30%)显著高于T细胞NHL患者(20%)和其他肿瘤患者(15%)[10-11]。

继发于淋巴瘤的HPS又称淋巴瘤相关噬血细胞综合征(LAHS)。LAHS是淋巴瘤患者的危险状态，来势凶险，许多患者往往在诊断明确后已发生多脏器功能衰竭。这种临床表现的机制，一般认为与细胞因子风暴有关。LAHS发病机制尚未完全明确，可能与肿瘤细胞自身分泌细胞因子及病毒感染有关，体内肿瘤监测、清除感染使淋巴细胞和巨噬细胞过度活化，引起“细胞因子风暴”，导致全身炎症反应综合征、多器官功能损伤。

该患者发热3个月，入院时血常规、肝功、生化、血脂未见明显异常。1周后血常规提示白细胞、血小板减少，肝功能示转氨酶、胆红素明显升高，低蛋白血症，肾功能不全。患者为厨师且有乙肝病史，我们应多方面考虑，虽患者甲肝、戊肝阴性，但感染都有窗口期，因此应该定期复查。患者长期发热，有长期服用退热药物病史，药物性肝损伤需考虑在内，但目前该诊断尚无金标准。患者长期发热，肝脏肿大，其父有“布氏杆菌病”病史，布氏杆菌病应该考虑在内，但患者布氏杆菌凝集试验阴性。患者入院时查体浅表淋巴结未触及，肝区无压痛，皮肤巩膜无黄染，1周后淋巴结肿大，肝区疼痛，可见体格检查的重要性。第1次骨穿见异性细胞，第2次骨穿发现嗜血细胞。因此多次骨穿有必要。淋巴瘤相关HPS发病率低，但起病凶险、进展快，缺乏特征性临床表现，误诊率及死亡率高，对治疗反应欠佳，预后极差，中位生存时间为36～230 d[12]。患者有乙肝病史，治疗上更加困难，在治疗HPS及淋巴瘤的同时可能加重乙肝病毒的复制。该患者诊治过程经历感染科、ICU和血液科，经过多学科会诊，诊断明确，最终患者死亡。该病较为少见，患者以长期发热入院，易往常见发热原因考虑，患者转氨酶、胆红素高，易误诊为急性黄疸型肝炎，希望通过该病例增加对该疾病的认识，遇见疑难病例进行多学科会诊，有些检查需要进行多次，希望能够做到早诊断、早治疗。