柏力萄，李 俊，赵 静，李 菲，魏 璠，吴 瑞，肖 瑶，晏蔚田，王丹玮，吴芳莹，魏军平

（中国中医科学院广安门医院 北京100053）

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，也是全球终末期肾病的主要原因[1]。2 型糖尿病患者中糖尿病肾病发病率高达30%-50%[2,3]。DN 增加了过早死亡的风险，并带来了严重的经济负担[4]。因此，DN 的治疗是国内外研究的热点和难点。目前，DN的治疗主要包括控制血糖，血压，低蛋白饮食，肾脏替代疗法。然而一旦发生临床期DN，则肾功能呈持续性减退，直至发展为终末期肾功能衰竭。一些临床试验表明中药辅助治疗DN可减低尿蛋白，延缓肾功能损害，缓解临床症状和提高生活质量[5,6]。

渴络欣胶囊由黄芪、太子参、水蛭、大黄、枸杞子、女贞子六味中药组成，具有益气养阴，活血化瘀的功效。近年来，渴络欣胶囊作为辅助药物治疗DN 在临床上得到广泛应用。几项临床试验报道渴络欣胶囊可以减少蛋白尿，降低血肌酐、尿素氮，对肾脏起保护作用[7,8]。但由于样本量偏小，疗效是否确切尚待验证。本研究旨在通过Meta分析对渴络欣胶囊辅助治疗DN的有效性进行评价，为临床用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

国内外期刊发表的采用渴络欣胶囊治疗DN 的临床研究文献。

1.2 纳入标准

①研究类型：临床随机对照试验使用渴络欣胶囊作为辅助治疗DN；②研究对象：所有患者临床诊断均符合DN的诊断标准（参照1999年WHO 确立的糖尿病肾病的诊断标准）)；受试者年龄和病例来源不限；③干预措施：治疗组以渴络欣胶囊联合西药为干预措施，对照组采用单纯西药治疗；④结局指标：肾脏功能、临床症状、不良反应及相关实验室检查等。

1.3 排除标准

①文献中包含其它疾病或有严重并发症的研究；②重复发表的文献包括经翻译的英文文献，仅取其数据最全1篇；③不完整数据或数据无法提取；④研究对象为严重肾功能不全患者。

1.4 文献检索策略

2 名研究者人员独立检索电子数据库，包括中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库维普资讯（VIP）、万方数据知识平台、PubMed、EmBase、the Cochrane Library 发表的有关渴络欣胶囊辅助治疗糖尿病肾病的随机对照试验（RCT）。检索时间为从建库至2019年1月。中文检索词：“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏病变”“随机”“对照”“渴络欣胶囊”“渴络欣”等。英文检索词：“diabetic nephropathy”，“Diabetic kidney disease”，“Keluoxin capsule”，“control”，“random”，“Keluoxin”。检索中没有语言限制。

1.5 文献筛选与资料提取

2 名调查人员独立进行文献检索，资料筛选及提取，如遇分歧，由第3 名研究员解决。提取资料包含：作者、出版日期、患者基本信息、随机方法、干预措施、疗程、结局指标、不良反应。实验设计等相关内容不清楚时，采用电话及邮件等方式与文献作者取得联系以明确相关信息。

1.6 质量评估

依据Cochrane偏倚风险评估工具评估纳入文献的质量，主要包含①随机方法；②分配、隐藏的实施；③盲法的设置；④选择性报告等。每项研究进行风险评估，分为“高风险”，“低风险”或“不确定”。

1.7 统计分析

采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3电脑软件进行数据分析。连续性数据变量采用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD），进行统计分析，并计算95%可信区间（Confidence Interval，CI）。采用I2判断异质性大小，若研究结果间异质性不大（I2≤25%），采用固定效应模型进行Meta 分析（检验水准为α=0.05），若结果间异质性大（I2＞25%），则采用随机效应模型进行Meta 分析。采用“倒漏斗图”检测是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

经初筛获得文献212 篇，根据纳入排除标准严格筛选，最终纳入7 项随机对照试验[7-13]（图1）。纳入文献均为中文文献，共包含596 名DN 患者，其中302 例患者采用渴络欣胶囊联合西药治疗，294 例患者采用单纯西药治疗。其中4项研究[7,9,12,13]报道无不良事件产生，其余研究未报道不良事件发生（表1）。

2.2 纳入研究质量评价

纳入的研究7 项研究均采用随机法，仅有1 项研究[13]详细描述随机方法为数字表法，其余7 项未提及随机方法，具有一定的选择偏倚风险。所有研究未对患者及研究人员设盲，存在较高的实施偏倚风险。所有研究对患者入组时的一般情况进行基线校准，资料具有可比性（图2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血肌酐（Serum Creatinine，Scr）

5 项研究[7,8,9,10,12]报道了患者Scr 情况，其中两项试验[8,10]将患者分为Ⅲ期糖尿病肾病和Ⅳ期糖尿病肾病，将两项数据同时纳入统计。共纳入患者410 例，其中试验组209例，对照组201例。异质性检验I2=35%，采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组Scr低于对照组，且差异具有统计学意义[WMD =-4.75,95%CI（-8.23，-1.28），P=0.01]（图3）。

2.3.2 尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）

3 项研究[8,10,13]报道了患者BUN 情况，其中两项试验[8,10]仅有Ⅲ期糖尿病肾病报道了BUN 情况。共纳入患者194 例，其中试验组96 例，对照组98 例。异质性检验I2=16%，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组BUN低于对照组，且差异具有统计学意义[WMD =-29.89, 95%CI（-45.07，-14.71），P = 0.0001]（图4）。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献的基本特征

2.3.3 24 h尿蛋白定量（Urine Protein，UTP）

5项研究[8,9,10,12,13]报道了患者24 h UT P情况。共纳入患者346例，其中试验组177例，对照组169例。异质性检验I2=89%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组24 h UT P与对照组未见明显改善[WMD=-1.07,95%CI（-1.77，-0.37），P=0.003]（图5）。

图2 纳入研究方法学评价

图3 试验组与对照组Scr

图4 试验组与对照组BUN

图5 试验组与对照组24 h UTP

图6 试验组与对照组α1-MG

图7 试验组与对照组β2-MG

2.3.4 尿α1微球白蛋白（α1microglobumin，α1-MG）

2项研究[8,10]报道了患者α1-MG情况。每项研究中均将患者分为Ⅲ期糖尿病肾病和Ⅳ期糖尿病肾病，将所有患者同时进行统计分析，共纳入患者166例，其中试验组81 例，对照组85 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组α1-MG较对照组明显减少，差异有统计学意义[WMD=-6.82，95%CI（-10.78，-2.85），P=0.0008]（图6）。

2.3.5 尿β2微球白蛋白（β2microglobumin，β2-MG）

2项研究[8,10]报道了患者β2-MG情况。每项研究中均将患者分为Ⅲ期糖尿病肾病和Ⅳ期糖尿病肾病，将所有患者同时进行统计分析，共纳入患者166例，其中试验组81 例，对照组85 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组β2-MG与对照组有明显差异，且差异具有统计学意义[WMD=-0.05,95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.0001]（图7）。

图8 试验组与对照组ALB

图9 试验组与对照组FBG

图10 试验组与对照组TC

2.3.6 血清白蛋白（Albumin，ALB）

4项研究[8,9,10,12]报道了患者ALB情况。2项研究[8,10]中将患者分为Ⅲ期糖尿病肾病和Ⅳ期糖尿病肾病，将结果同时进行统计分析，共纳入患者328例，其中试验组167 例，对照组161 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组ALB与对照组无明显差异。[WMD=0.39,95%CI（-0.51，1.30），P=0.40]（图8）。

2.3.7 空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）

5项研究[7,8,10,11]报道了患者FBG情况。共纳入患者328 例，其中试验组163 例，对照组165 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组FBG与对照组有明显差异，且差异具有统计学意义。[WMD=-0.28,95%CI（-0.50，-0.06），P=0.01]（图9）。

2.3.8 血清总胆固醇（Total Cholesterol，TC）

4 项研究[8,10,11,13]报道了患者TC 情况。共纳入患者352 例，其中试验组174 例，对照组178 例。异质性检验I2=41%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组TC与对照组有明显差异，且差异具有统计学意义。[WMD=-0.50，95%CI（-0.72，-0.28），P=0.000 2]（图10）。

2.3.9 血清甘油三酯（Serum triglyceride，TG）

4 项研究[8,10,11,13]报道了患者TG 情况。共纳入患者366 例，其中试验组182 例，对照组184 例。异质性检验I2=69%，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组TG与对照组有明显差异，且差异具有统计学意义。[WMD=-0.44,95%CI（-0.78，-0.09），P=0.01]（图11）。

图11 试验组与对照组TG

图12 试验组和对照组LDL-C

图13 试验组与对照组HDL-C

2.3.10 低密度脂蛋白（Low-density Lipoprotein，LDL-C）

3项研究[8,10,11]报道了患者LDL-C 情况。共纳入患者246 例，其中试验组121 例，对照组125 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组LDL-C与对照组有明显差异，且差异具有统计 学 意 义。[WMD =2.11, 95%CI（1.35，2.86），P ＜0.00001]（图12）。

2.3.11 高密度脂蛋白（High-density Lipoprotein，HDL-C）

3项研究[8,10,11]报道了患者HDL-C情况。共纳入患者246 例，其中试验组121 例，对照组125 例。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组HDL-C 与对照组无明显差异。[WMD =0.08，95%CI（-0.05，0.21），P=0.20]（图13）。

2.4 发表偏倚分析

对纳入的研究，采用“倒漏斗”图检测发表偏倚。结果表明“倒漏斗”图形左右不对称，纳入研究呈偏态分布，因此纳入的研究存在发表偏倚（图14)。

图14 倒漏斗图

3 讨论

3.1 疗效分析

DN 属于中医“水肿、消渴、关格”等范畴。是由于多种因素引起人体气化功能失常，水谷精微不能正常蒸化输布，从而影响肺、脾、肾等脏腑的生理功能。DN属本虚标实之证，气阴两虚为其本[14-16]，瘀血阻络为其标。肾虚血瘀贯穿DN 发病始终，故补肾化瘀是治疗的重要靶点。肾司气化，主水液代谢和泌别清浊，若肾失蒸腾，则湿浊内留。化热则生毒动血、化寒则成痰成瘀。通过补肾活血使肾脏气化功能健复，络通水去而肿血消[17,18]。渴络欣胶囊由黄芪、太子参、水蛭、大黄、枸杞子、女贞子六味中药组成，其中黄芪、太子参健脾益气，枸杞子、女贞子补肾滋阴，水蛭、大黄活血化瘀，全方伍成共奏益气养阴，活血化瘀之功。适用于糖尿病肾脏病变属气阴两虚兼夹血瘀证，症见咽干口燥，倦怠乏力，多食易饥，气短懒言，五心烦热，肢体疼痛，尿混或浑浊者。在基础研究中报道渴络欣胶囊可以通过抑制蛋白激酶C（PKC）的激活，减少活性氧自由基（ROS），减轻肾小球系膜细胞增殖，降低脂质过氧化物，从而对肾小球滤过膜起保护作用[19,20]。Meta分析显示在西药常规治疗的基础上辅助应用渴络欣胶囊可以改善DN 患者的Scr、BUN、α1-MG、TC、TG、LDL-C、FBG、β2-MG、UAER、UTP 水平，起到肾脏功能保护作用。但对于患者HDL-C、ALB无改善作用。这提示渴络欣胶囊可以保护DN 患者肾脏功能，并能改善患者空腹血糖，调节脂代谢紊乱，使DN患者获益。研究中结局数据选取实验室指标，尽可能减少测量偏倚。所有试验中均无病例失访，不完整资料偏倚较小。试验均采用连续变量作为结局指标，异质性较小，各项试验具有可比性。纳入文献中4项研究报道无不良事件产生，剩余研究未报道不良事件，表明渴络欣胶囊在DN的治疗中具有一定的安全性。

3.2 局限性

本次研究纳入研究7 项，文献方法学质量不高。所有试验都提及随机分组，但仅一项试验详细论述随机方法及分组情况，存在一定选择偏倚。所有研究都未提及设盲，因此实施偏倚较大。检索文献均为已发表文献，不含未发表文献及待发表文献，因此文献覆盖范围较小。采用“倒漏斗”图检测发表偏倚，结果表明“倒漏斗”图形左右不对称，纳入研究呈偏态分布，因此纳入的研究存在发表偏倚。

3.3 展望

渴络欣胶囊对Scr、BUN、α1-MG 水平具有改善作用，差异具有统计学意义。说明渴络欣胶囊可以对DN患者的肾功能起到保护作用。但其具体作用机制，需要进一步探究。但是渴络欣胶囊对DN的治疗缺乏大规模多中心随机双盲对照试验，研究设计路线未采用统一的标准，因此其可信度值得商榷。但就现有临床证据而言，渴络欣胶囊辅助治疗DN具有潜在优势。