张晓毅 许莉 常凯琴 薛战尤

丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)是神经内科临床常用的一线广谱抗癫痫药，对大多数发作类型癫痫都有较好的疗效，因此临床使用的频率较高。但是随着临床应用广泛，其药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)的报道也逐渐增多。为了探讨丙戊酸钠不良反应发生的规律及特点，结合本院6年来收集的40例丙戊酸钠的不良反应病例进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年6月至2017年6月在我院神经内科(门诊+住院)就诊的患者统计中，出现不良反应的共40例，男32例，女8例，年龄6～84岁，均为明确诊断癫痫后规律服用丙戊酸钠者。

1.2 分析方法 详细记录患者的年龄、性别、用药情况，癫痫控制情况，用药前化验的血常规、肝功能，出现不良反应的时间及临床表现等情况，并进行分析总结。

2 结果

2.1 ADR 患者的年龄及性别分布(表1) 40例ADR患者中，10岁以下的儿童最多，共20例，均为男性(因药物的特殊副作用，未婚及青少年儿童女性均未选择丙戊酸钠抗癫痫)。说明10岁以下儿童各器官发育未完善，对药物耐受性差，消除半衰期短，容易出现不良反应。

表1 ADR患者的年龄及性别分布(n)

2.2 ADR患者用药情况及不良反应 40例癫痫患者均采用口服给药，服药前常规化验血常规、肝功能均在正常范围。首次剂量均每天半片，1周后加量至1片/d。服用丙戊酸钠缓释片(0.5 g)者35例(87.5%)，服用丙戊酸钠片(0.2 g)者5例(12.5%)。其中单独用药患者38例(95.0%)，癫痫控制较理想。联合用药2例(5.0%)，联合药物均为拉莫三嗪片，癫痫控制较单药效果好。服药1 d出现不良反应的5例(12.5%)，服用10 d～1个月内出现不良反应的32例(80.0%)，服药2年后出现不良反应的3例(7.5%)。统计丙戊酸钠导致的不良反应发生时间为1 d～2年。

2.3 ADR的主要损害系统及临床表现(表2) 统计的40例丙戊酸钠不良反应中，神经系统不良反应患者16例(40.0%)，消化系统不良反应9例(22.5%)，皮肤及皮下组织不良反应8例(20.0%)，血液系统不良反应5例(12.5%)，其他不良反应2例(5.0%)。

表2 ADR的主要损害系统及临床表现(n)

2.4 ADR的转归 40例患者，2例(5.0%)脑病遗留较轻的高级智能损害，1例(2.5%)患者脱发部分恢复。其余37例(92.5%)患者采取及时调整剂量、更换抗癫痫药物及对症治疗后恢复良好。

3 讨论

癫痫是神经内科第二大常见疾病，目前以药物治疗为主。抗癫痫药物根据对不同癫痫发作类型与癫痫综合征的疗效而分为广谱药物和窄谱药物。广谱抗癫痫药物对于成人癫痫或癫痫综合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等。相比而言，窄谱抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、奥卡西平等则仅对部分性癫痫患者有效[1]。丙戊酸钠作为指南及专家共识推荐的较为理想的广谱抗癫痫药物，在合理用药的前提下，可以安全、有效的控制癫痫发作。但癫痫是一种需要长期管理的疾病，因此服用丙戊酸钠治疗是个长期的过程。但是药物不良反应却是随时可能发生的危险情况。总结丙戊酸钠出现不良反应可能有以下几种原因。

3.1 与患者年龄、性别的相关性 本院统计的40例患者中涉及至各个年龄段，男性多于女性。10岁以下极容易出现较多的不良反应，考虑与患者年龄较小，各器官及组织发育不完善，代谢相对成人较差，属于易感人群有关。本统计中女性较少出现，因丙戊酸钠易出现高雄激素血症，可引起卵泡发育停滞或闭锁，表现为多囊卵巢综合征[2]，因此20岁以下癫痫女性较少选择。

3.2 与药物剂量的相关性 对于丙戊酸钠出现的肝脏毒性及血液系统的不良反应，有文献报道与其药物剂量相关[3]。丙戊酸钠导致肝毒性的机制，目前认为主要与其代谢产物有关，丙戊酸钠的代谢产物2-丙基-4-戊烯酸可抑制线粒体β 氧化，引起肝细胞脂质沉积和空泡变性，诱导肝脏氧化应激物质增多和使谷胱甘肽耗竭，还使线粒体游离辅酶A和游离肉碱减少，影响糖异生、脂酸氧化和脂酸合成等代谢途径，导致肝损伤[4]。引起丙戊酸钠肝毒性的高危因素包括：年龄＜2岁、有肝病史者、先天代谢缺陷、妊娠和哺乳期妇女、发育迟缓、线粒体疾病及神经系统疾病者、大剂量用药、合并其他抗癫痫药和抑制线粒体β氧化的药物、饥饿状态等，均能增加丙戊酸钠的肝毒性[4]。因此，丙戊酸钠应避免用于以上有易感因素的患者，服药期间应定期检查肝功能，观察药物性肝损害的临床表现。

丙戊酸钠引起血液系统损害主要是血细胞减少，其机制尚不明确，可能是丙戊酸钠直接抑制骨髓造血系统，引起的白细胞、红细胞和血小板减少[5]。以血小板低下为常见，老人居多，60岁以上出现率为54%，而60岁以下出现率仅13%，相差4倍之多。故服用丙戊酸钠时应监测血常规和血小板[6]。

3.3 与药物发生时间的相关性 丙戊酸钠所致的皮肤过敏反应可发生于用药的任何阶段。发生在用药后6 h以内的，多数为过敏反应。而发生在用药6 h以后的，肝功能损害和血液系统异常、脱发、神经系统损害各占一定比例。其中表现为皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应较为直观，易于发现。而肝功能损害、血液系统异常、脱发、神经系统损害等不良反应相对隐匿，不易发现。有些需要通过实验室检查及物理检查确定。发生于用药的6 h、数日、数月甚至数年均有可能。因此临床上应用丙戊酸钠治疗相关疾病时应嘱患者定期检查肝功能、血常规、血药浓度，及时发现不良反应，及时纠正。

3.4 丙戊酸钠不良反应的各临床表现及转归①神经系统损害：主要包括锥体外系反应和丙戊酸钠脑病，临床表现为意识不清、共济失调、精神恍惚、头晕等，与谷氨酰胺途径有关，谷氨酰胺在脑组织固定和转运氨过程中发挥着重要作用。丙戊酸钠药物代谢后产物可促进谷氨酰胺增加重吸收，增加谷氨酰胺活性酶，促进谷氨酰胺分解代谢，体内游离氨浓度升高[7]。另外ATP经腺苷酸环化酶催化作用生成cAMP，而丙戊酸钠可有效抑制腺苷酸化酶的活性，从而降低cAMP合成，当cAMP合成降低时出现认知障碍[8]。丙戊酸钠脑病发生机制尚不明确，有研究表明与肝酶的相互作用、对脑受体的毒性作用、药物间的相关作用存在关联[9]。另外丙戊酸钠药物诱发的高氨血症是发生丙戊酸钠脑病的重要原因，被认为是氨对星形胶质细胞的毒性作用所导致[10]。因此在使用丙戊酸钠治疗癫痫时要准确区别癫痫发作频率增加与药物剂量不足、癫痫未能控制好的不同体征，科学确定患者的服用剂量，减少对患者脑部神经系统损害[11]。②消化系统损害：肝功能损害机制上述已描述，其他消化系统表现如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，分析为丙戊酸钠可增加5-羟色胺能，改服用丙戊酸钠缓释片可进一步减轻症状[12]。③皮肤及皮下组织损害：丙戊酸钠引起的皮肤损害常见的是皮疹，表现为皮肤瘙痒、皮肤红斑、粟粒状红疹，一般在服药短时间内出现，停药后口服或不口服抗变态反应药物均可缓解。皮下组织损害可表现为脱发，头发变白等症状，其机制为丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环-磷酸腺苷合成，进而抑制发根部代谢。当发根部营养不良时，引发轻度脱发，或头发变白，出现率为12%[13]。服药短期内出现，停药后症状可逐步缓解。服药时间长达数月或数年后出现，发根损伤较严重者，可能预后不良。④血液系统损害：上述已描述。⑤其他系统损害：包括体质量增加、多囊卵巢、闭经等。其病因为丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑制β3受体-环-磷酸腺苷系统，从而抑制脂肪分解，增加体质量。长期口服丙戊酸钠时50%的患者体质量增加[2,14]。其中脂肪增加又可引起胰岛素抵抗，导致血糖升高[15]。高胰岛素血症一方面通过增加黄体生成素分泌而促进卵泡雄激素分泌，一方面直接促进卵泡和肾上腺合成雄激素，再者通过降低胰岛素生长因子结合蛋白-I而增加游离睾酮浓度，从而引起高雄激素血症。高雄激素血症在性腺外转化为雌一醇，当雌一醇比雌二醇的比值升高时，可引起卵泡发育停滞或闭锁，表现为多囊卵巢综合征，出现闭经，不孕等[2]。

综上所述，丙戊酸钠所致的不良反应累及多个系统，临床表现多样，最常见的是神经系统损害及肝脏、皮肤、血液系统损害。各年龄段服用患者个体差异较大，尤其儿童各器官发育不完善，临床医务人员应高度重视丙戊酸钠引起的相关不良反应。对于长期抗癫痫治疗的服用患者，应嘱其重视就诊的依从性。定期复查血常规、肝功能、血药浓度，观察临床表现等，积极预防药物不良反应的发生。