陆 艺， 赵玉萍， 李国华， 刘金同， 张 艳

(山东省精神卫生中心1物理治疗科， 2老年病房， 3儿童青少年病房， 山东 济南 250014；4济南市第三人民医院康复医学科， 山东 济南 250014)

阿尔茨海默症是一种发病原因尚未明确的原发性退行性脑病变疾病，多发于老年期，具有缓慢进展不可逆性的特性，主要损伤患者智能[1]。病理改变主要表现为皮层弥漫性萎缩、脑室变大、沟回变宽、神经元大量减少，并出现较多老年斑、颗粒性空泡小体等病变，同时胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量减少。临床研究发现，阿尔茨海默症是引发多种病理机制的主要原因，其中脑内的炎症反应是导致患者病情加重的主要原因[2]。

在淀粉样斑块附近激活小胶质细胞表达白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)等因子，并促进合成β-淀粉样蛋白并在脑组织处沉淀。人内皮素-1(ET-1)是内皮细胞释放的一种强力收缩血管的多肽物质，广泛分布于中枢神经系统，调节中枢神经的生理及病理效应。基质金属蛋白酶9(MMP-9)是以酶原的形式从胞内分泌到胞外，在体外，MMP-9通过有机汞制剂反应才有活性，在体内则可经一系列蛋白酶级联而激活。IL-6、IL-1β、ET-1及MMP-9能反应患者神经功能水平。临床上常用的治疗方案是药物治疗，常见的是胞磷胆碱注射液、盐酸多奈哌齐。有临床研究显示，单一用药虽然能缓解患者症状，但是见效慢[3]。本研究采用盐酸多奈哌齐联合胞磷胆碱注射液治疗阿尔茨海默症患者，旨在探讨此治疗方式对患者血清因子、神经认知功能及临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2013年6月-2017年6月山东省精神卫生中心收治的96例阿尔茨海默症患者，并按照随机数字法均分为对照组和观察组，每组各48例。对照组男性25例，女性23例，年龄68～84岁，平均年龄(74.29±5.21)岁，病程4个月至2年，平均病程(12.18±1.27)个月；观察组男性24例，女性24例，年龄68～85岁，平均年龄(74.32±5.26)岁，病程4个月至2年，平均病程(12.23±1.31)个月。2组患者病程、年龄及性别比等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署了知情同意书，本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2纳入与排除标准纳入标准：年龄≥68岁；病程≥4个月；患者均符合阿尔茨海默症的诊断标准[4]；痴呆程度为轻型至中型；有局部性神经系统症状和体征。排除标准：合并干扰患者进行评分的疾病；代谢、中毒及感染等原因引发的痴呆；合并肝、肾、心脏等重要器官功能不全的患者；合并消化性溃疡活动期及活动性癫痫。

1.3方法

1.3.1 治疗方法 对照组选用注射剂胞磷胆碱注射液(辰欣制药，0.25 g/2 mL)。观察组在对照组治疗的基础上增加盐酸多奈哌齐(丹麦灵北药厂)，起始剂量为5 mg/d，然后逐渐增加剂量，4周后保持在10 mg/d直至观察结束。服药频率1次/d，观察期间不使用其他促智药。

1.3.2 指标测定方法 抽取患者清晨空腹静脉血，离心分离去上层血清备用，放射法测定IL-6、IL-1β含量；ET-1试剂盒测定ET-1含量；酶联免疫吸附法试验测定MMP-9水平。以上操作均严格按照说明书操作。

1.4疗效评价标准阿尔茨海默病评估量表的认知分量表(ADAS-cog)评定认知功能，根据评分情况评价患者认知功能障碍的严重程度，分数越低表示认知功能越好，分数范围0～75分, 12个项目。简易精神状态量表(MMSE)用于检验患者的认知功能，包含30项内容，每项1分，评分范围为0～30分，分数越高认知功能越好。并根据分数变化情况判定患者治疗效果：计算公式为疗效指数=治疗前后评分变化值/治疗前得分×100%；疗效指数≥20%为显效；疗效指数≥12%为有效；疗效指数<12%为无效。采用神经精神科问卷(NPI)评估患者的精神行为，分数越高代表行为越不正常。采用日常生活活动量表(ADL)判定患者的日常生活能力，包含6项生活自理能力和8项使用工具能力，评分范围14～56分，分数越低表示生活能力越好。

2 结果

2.12组患者治疗有效率比较观察组治疗有效率为84.44%(41/48)，明显高于对照组有效率68.89%(34/48)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2两组患者治疗有效率比较 (n/%)

2.22组患者治疗前后血清因子水平比较治疗前，2组患者的血清因子IL-6、IL-1β、ET-1及MMP-9水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，2组患者上述血清因子均明显下降，但观察组的IL-6、IL-1β、ET-1及MMP-9水平均明显低于对照组IL-6、IL-1β、ET-1及MMP-9，差异具有统计学意义(P均<0.05)。结果见表2。

表2 2组患者治疗前后血清因子水平比较

注：组内对比,aP<0.05； 治疗前、后组间对比,bP<0.05。

2.32组患者治疗前后各量表评分比较治疗前，2组患者的ADL、ADAS-cog、MMSE及NPI评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的ADL、ADAS-cog、MMSE及NPI评分明显改善，但观察组的ADL、ADAS-cog、MMSE及NPI评分明显优于对照组(P<0.05)。结果见表3。

2.42组患者治疗不良反应情况比较对照组不良反应发生率为10.42%，观察组为12.50%，2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表4。

表3 2组患者治疗前后各量表评分比较 分)

注：组内对比,aP<0.05； 治疗前、后组间对比,bP<0.05。

表4 2组患者治疗不良反应情况比较(n/%)

3 讨论

阿尔茨海默症(AD)是一种发病隐匿的神经系统退行性疾病，临床上常见的表现是记忆与认知功能障碍，进而引发老年痴呆[5-6]。随着我国老龄化程度的加剧及相关医学知识的普及，阿尔茨海默症的就诊率逐年升高。胞磷胆碱注射液为治疗AD带来了希望，该药物通过降低脑血管阻力，增加脑血流来促进脑物质代谢，改善脑循环[7]。也可增强脑干上行网状激活系统的机能，增强椎体系统的功能，改善运动麻痹，对促进大脑功能的恢复和促进苏醒有一定作用[8]。但是，单一的用药方式并不能短时间内缓解患者的症状。随着联合用药技术的发展，常用于治疗AD的有效药物是胆碱酯酶抑制剂，如盐酸多奈哌齐[9]。

盐酸多奈哌齐能可逆性地抑制脑内乙酰胆碱酯酶，具有特异性高的特点[10]。临床研究证明，盐酸多奈哌齐治疗AD可获得较好疗效且副作用小，目前已成为治疗AD的首选药物。其药物作用机制是通过形成类似阿尔茨海默症的神经元纤维缠结，阻断或调节谷氨酸受体的某些亚型，使神经元免受兴奋性氨基酸的侵扰[11-12]。盐酸多奈哌齐还可抑制脑内Aβ蛋白的生成及其毒性作用，降低脑脊液中磷酸化Tau蛋白浓度，进而平衡中枢神经递质[13]。

有研究发现，阿尔茨海默症的发生与炎性机制有密切关系，如IL-6、IL-1β、ET-1及MMP-9与阿尔茨海默症的关系已得到证实[14-15]。本研究表明，治疗后观察组的炎症因子含量明显改善，说明联合用药发挥了协同作用，可提高患者的治疗效果。MMP-9在患者发病时含量明显升高，同时因为其蛋白水解作用，严重破坏血脑屏障，影响患者的神经功能。炎性反应也参与了阿尔茨海默症的整个病理过程，患者血清中的IL-6、IL-1β处于高表达过程，导致小胶质细胞增生与损伤神经细胞死亡等病理改变，进一步损伤患者认知功能。本研究结果显示，通过盐酸多奈哌齐联合胞磷胆碱注射液的治疗，提高了患者ADL、ADAS-cog、MMSE、NPI评分，但2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义，进一步说明2种治疗方案具有较高的安全性。

综上所述，盐酸多奈哌齐联合胞磷胆碱注射液治疗阿尔茨海默症，能改善患者的神经认知功能，调节患者的血清因子，提供临床治疗有效率，值得临床推广应用。