戴兵

（南阳市中心医院 普外科，河南 南阳 473009）

化疗是晚期胃癌（advanced gastric cancer, AGC）的主要治疗手段，其中FLO（亚叶酸钙+替加氟+奥沙利铂）和SOX（奥沙利铂+替吉奥）为常用方案[1-2]。近年来随着靶向治疗的逐渐兴起，曲妥珠单抗和厄洛替尼通过选择性阻断或抑制基因通路治疗AGC取得了显著疗效[3]。胃蛋白酶原1（pepsinogen 1, PG1）是一种反映胃黏膜病变状态的标志物，是早期胃癌的重要筛查指标[4]。但PG1对AGC患者化疗联合靶向治疗的预测价值目前尚未见报道。为进一步评价PG1对AGC临床预后的预测价值，本研究选择患者进行对比分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年2月—2013年4月于河南省南阳市中心医院就诊的AGC患者109例。其中，男性52例，女性57例；年龄23～74岁，平均（62.4±1.8）岁；ⅢB期59例，Ⅳ期50例。纳入标准：①年龄＞18岁～＜75岁；②不能进行手术切除或术后复发远处转移AGC，有可评价的实体病灶；③表皮生长因子受体-1或人类表皮生长因子受体-2突变，以往未接受化疗或无化疗禁忌证；④美国东部肿瘤协作组活动状态评分≤2级；⑤预计生存时间＞3个月。排除标准：①血常规或重要脏器功能异常，合并有感染、发热、肠梗阻、脑转移及恶性肿瘤；②孕妇或哺乳期妇女；③无特殊情况中断化疗、失访；④心、肝、肾等重要脏器功能异常，有幽门螺杆菌根除史，造血功能异常；。患者或家属均自愿签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2 PG1检测方法

患者于清晨空腹状态下抽取肘静脉血2 ml，分离血清（3 200 r/min离心5 min），迅速置于-80℃冰箱中冷冻待测，通过免疫定量分析仪（QMT 78000，武汉明德生物科技股份有限公司）采用免疫层析法测定血清PG1含量，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 治疗方法

根据患者的身体状况和病情综合考虑分为FLO组和SOX组，分别为53和56例。其中FLO组患者采用化疗方案如下：亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584）+替加氟（齐鲁制药有限公司，国药准字H20033294）+奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040817）+靶向治疗（厄洛替尼）；SOX组患者采用化疗方案如下：替吉奥[日本大鹏药业有限公司，进口药品注册证号H20090045）+奥沙利铂]+靶向治疗（曲妥珠单抗）。FLO组亚叶酸钙、替加氟及奥沙利铂给药剂量分别为200、600和130 mg/m2，静脉滴注1次/d；其中第1～5天使用亚叶酸钙和替加氟，第1天使用奥沙利铂，同时服用靶向治疗药物厄洛替尼，21 d为1个疗程。SOX组口服替吉奥胶囊80 mg/m2，1次/；第1～14天静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2，1次/d；第1天同时静脉滴注靶向治疗药物曲妥珠单抗（8 mg/kg），21 d为1个疗程。

1.4 疗效判定

根据RECIST 1.1标准[5]，分为完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial response, PR）、稳定（stable disease, SD）、进展（progressive disease,PD），以CR+PR占总例数比值作为有效率。患者的病例资料均完整，出院后随访采用门诊、电话方式进行，随访截止时间为2018年1月31日。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）或构成比表示，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

FLO组患者男性26例，女性27例；年龄＞60岁24例，≤60岁29例；治疗后CR 17例，PR 28例，有效率为84.91%；ⅢB期31例，Ⅳ期22例。SOX组患者男性26例，女性30例；年龄＞60岁26例，≤60岁30例；CR 18例，PR 30例，有效率为85.71%；ⅢB期28例，Ⅳ期28例。两组患者在性别、年龄、TNM分期及治疗有效率方面比较，差异无统计学意义（χ2=0.075、0.014、0.791和 0.001，P=0.784、0.905、0.374 和 0.978）。

2.2 PG1对AGC患者生存率的ROC曲线

AGC患者3和5年生存率分别为74.31%（81/109）和21.10%（23/109），血清PG1预测5年生存率的ROC曲线下面积为0.861（95% CI：0.715，0.903），诊断折点为52.26 ng/ml，敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为78.61%、81.39%、80.56%和77.52%。见图1。

图1 PG1对AGC患者生存率的ROC曲线

2.3 PG1对两组患者生存率的ROC曲线

FLO组患者3和5年生存率分别为73.58%（39/53）和20.75%（11/53），SOX组患者3和5年生存率分别为 75.00%（42/56）和21.43%（12/56），经 χ2检验，差异无统计学意义（χ2=2.284和1.993，P=0.327和0.658）。PG1预测FLO组和SOX组患者5年生存率的ROC曲线下面积分别为0.869（95%CI：0.792，0.963） 和 0.717（95%CI：0.679，0.854）， 经 χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.953，P=0.031），FLO组和SOX组诊断折点分别为54.43和50.39 ng/ml，FLO组敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为79.3%、85.4%，80.9%和86.1%，SOX组分别为78.3%、82.9%，83.0%和80.1%，PG1对FLO组治疗方案的预测价值高于SOX组。见图2。

2.4 3和5年生存、死亡患者的临床资料比较

AGC患者中3年生存81例患者作为3年生存组，死亡28例患者作为3年死亡组；5年生存12例患者作为5年生存组，死亡97例患者作为5年死亡组。3和5年生存与死亡患者的组织学分级、PG1比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1、2。

2.5 影响AGC患者生存率的多因素Logistic回归分析

图2 PG1对两组患者生存率的ROC曲线

表1 3年生存和死亡患者的临床资料比较

续表1

表2 5年生存和死亡患者的临床资料比较

以5年随访期生存作为因变量，BMI、组织学分级、脂肪肝及PG1作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明BMI＞24 kg/m2、组织学低分化、脂肪肝及PG1≤52.26 ng/ml是影响AGC生存率的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响AGC患者生存率的多因素Logistic分析参数

3 讨论

AGC是一种预后差、死亡率高的恶性肿瘤，该病的发生与患者的生活饮食习惯、感染及炎症等因素密切相关。临床上近50%胃癌患者在确诊时已为晚期，此时大多数患者已失去手术根治的机会，临床常采用姑息治疗，常用化疗为基础联合综合治疗以期改善AGC患者的生活质量，延长生存期[6]。奥沙利铂是目前公认的治疗AGC最有效的药物之一，是一种铂类衍生物，为第3代铂类化合物，可抑制肿瘤细胞复制，促进凋亡[7]。有研究显示，奥沙利铂联合亚叶酸钙和替加氟应用于AGC患者具有疗效显著、不良反应发生率较低的优点，近年该方法广泛应用于临床[8]。因此，本研究中FLO组患者化疗方案采取该方法，患者经治疗后有效率为84.91%。而替吉奥具有生物利用度高、不良反应发生率低的特点，替吉奥联合奥沙利铂治疗AGC具有同样的效果[9-10]。本研究中SOX组患者采用该化疗方案，经治疗后有效率为85.71%，两组患者的治疗有效率无差异，再次验证2种一线治疗方案的疗效基本一致。此外，靶向治疗可进一步提高AGC患者的疗效，曲妥珠单抗以HER-2基因为靶点，与其结合阻止其二聚化达到抑制活化的目的[11]。而厄洛替尼是一种小分子靶向治疗药物，通过阻断表皮生长因子受体通路达到抑制癌细胞增值的目的。

随着精准医学时代的到来，筛选敏感人群是临床和基础研究的热点和要务，而目前尚未有生物标志物能用于AGC的筛查和预测。本研究结果显示，组织学分级、PG1对生存率有影响，而多因素Logistic回归分析则认为BMI＞24 kg/m2、组织学低分化、脂肪肝及PG1≤52.26 ng/ml是影响AGC患者生存率的危险因素。本研究结果提示PG1可作为胃癌患者的血清筛查指标，检测其在AGC患者中的表达，不仅可免去患者作胃镜检查的痛苦，而且能从侧面反映患者的病情，AGC患者的PG1水平低于健康人群。本研究结果显示，AGC患者血清PG1水平临界值为52.26 ng/ml，但样本量较低，确切的诊断界值有待进一步探索。既往有研究报道肥胖是AGC的危险因素，且肥胖患者生存期短于正常体重者，脂肪肝可能与AGC患者发生疾病转移有密切关系，这些结论也佐证了本研究结果[12-13]。

综上所述，本研究结果提示，AGC患者血清PG1水平下降，说明PG1可能参与胃癌的发展，PG1水平也反映不同化疗方案的疗效，PG1对FLO组治疗方案治疗AGC具有较好的预测价值，但是该治疗方案中化疗药物和靶向治疗药物均对PG1的水平产生影响，具体影响的机制还有待进一步研究，以期最终能延长AGC患者的生存期。