阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与糖尿病视网膜病变的关系

2019-03-17俞冰鸿杨菊红单春艳

国际内分泌代谢杂志 2019年4期

俞冰鸿杨菊红单春艳

天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科，国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室(天津医科大学)，天津市代谢性疾病重点实验室，天津医科大学代谢病医院内分泌研究所 300070

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAS)是睡眠时上呼吸道狭窄引起的呼吸紊乱，主要表现为睡眠时打鼾，患者自觉憋气甚至反复被憋醒、白天嗜睡等症状。目前认为OSAS是一种全身性疾病，可引发或加重心、脑血管疾病及代谢紊乱，尤其是2型糖尿病(T2DM)和胰岛素抵抗。糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，是工作年龄人群首位致盲因素。随糖尿病患病率增加，DR患病率、致盲率亦在增加[1]。研究发现，OSAS与DR的发生、发展密切相关，现就此方面的问题展开综述。

1 OSAS与DR相关的临床研究进展

Altaf等[2]对230例T2DM患者的横断面研究发现，OSAS与视力受损性视网膜病变(包括增殖前期DR、增殖期DR、黄斑病变、视网膜光凝史)、黄斑病变独立相关，进而首次对其中的199例患者进行中位数为43个月的前瞻性队列研究发现，OSAS与晚期DR(包括增殖前期DR和增殖期DR)发生相关,是晚期DR的独立预测因子。

Chang等[3]通过检索西奈山数据系统，对入选的317例OSAS合并DR患者进行回顾性分析发现，重度OSAS相对轻、中度OSAS可使DR、增殖期DR、糖尿病黄斑水肿患病率升高2～3倍。

我国学者通过对多中心880例住院T2DM患者的横断面研究发现，在调整性别、年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白、体重指数等糖尿病肾病的危险因素后，OSAS相关的呼吸参数——血氧饱和度小于90%与糖尿病肾病、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿独立相关,但OSAS严重程度与是否患有DR、增殖期DR并没有相关性[4]。而该研究小组此前的另外一项研究发现，OSAS相关的夜间最低氧饱和度与增殖期DR独立相关[5]。

Leong等[6]的一项系统评价和荟萃分析共纳入16项研究(包括1项前瞻性队列研究和15项横断面研究)，包含2 731例患者。结果显示，OSAS与DR相关的证据并不足以使人信服。他认为OSAS与DR相关的原始研究在研究人群、OSAS与DR诊断方法和标准等方面存在异质性，因此会对结果的说服力造成一定影响。另外，该研究组对OSAS相关的呼吸参数——夜间最低氧饱和度与DR相关的3项研究，包含448例患者的荟萃分析结果显示，夜间最低氧饱和度与DR相关。

目前的研究结果提示，OSAS与DR的发生、发展存在一定的相关性。视网膜在黑暗中需消耗机体单位体积最大的氧量供能，OSAS相关的慢性间歇性夜间低氧可能在DR的进展中起关键作用。

2 OSAS与DR发生、发展相关的机制探讨

2.1 氧化应激 OSAS相关的氧化应激是由于促氧化物及抗氧化物比率失衡所致。慢性间歇性低氧是OSAS最主要的病理生理特点。低氧引起线粒体功能紊乱，NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶解耦联，共同导致活性氧簇产生增多[7]。低氧还可使二酰甘油水平升高，激活蛋白激酶C信号通路，参与氧化应激损伤。另外，低氧与胰岛素抵抗及糖代谢紊乱密切相关[8]。血糖浓度升高通过氨基己糖途径、多元醇代谢途径以及晚期糖基化终末产物的堆积、蛋白激酶C活化，加重氧化应激损伤。氧化应激主要由活性氧簇介导，活性氧簇上调低氧诱导因子表达，导致多基因表达产物如促红细胞生成素、一氧化氮合酶、内皮素-1、血管内皮生长因子等增多[9]。血管内皮生长因子促进血管内皮细胞的分裂、增殖，增加血管的通透性及新生血管的生成，在DR的发展中起重要作用。内皮素-1是OSAS相关的低氧导致血管炎性重塑的主要因素，可能通过低氧诱导因子-1激活核因子-κB启动炎性反应，通过内皮素受体B信号通路，参与低氧引起的葡萄糖代谢紊乱,同时还参与星型胶质细胞的增生[10-11]。同时，活性氧簇还可直接损害重要的生物大分子如DNA、蛋白质、脂质，改变生理性代谢通路，导致内皮细胞、周细胞、神经细胞损伤凋亡。氧化应激引起视网膜神经血管单元损伤，导致多数视网膜神经元、神经胶质细胞生化缺陷，神经节细胞及内核层神经元凋亡，小胶质细胞激活，加快DR进展[12]。

2.2 炎性反应 OSAS患者的白细胞及血小板处于促炎性反应、促血栓形成的表型，血循环中炎性标志物如C反应蛋白、氧化型低密度脂蛋白、可溶性黏附分子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6升高[13]。研究发现，OSAS患者血小板聚集性增强，单核细胞活性氧簇、黏附分子表达增多[14]。中、重度的OSAS患者嗜中性粒细胞凋亡受阻。γδT淋巴细胞对内皮细胞的黏附及毒性作用增强，促炎因子肿瘤坏死因子-α、IL-8表达增多，抗炎因子IL-10表达减少。随着OSAS严重程度的增加，CD8+T淋巴细胞表达肿瘤坏死因子-α及细胞毒性增加。炎性因子刺激炎性细胞增生趋化，介导白细胞的黏附聚集，共同导致内皮细胞功能紊乱，通透性增加，血管痉挛，微血栓形成，微循环闭塞，局部缺血、缺氧，血管内皮生长因子表达增多，新生血管形成，出现增殖性病变。除此之外，炎性反应还可诱发并加重胰岛素抵抗，促进DR的进展[15]。

2.3 血流动力学异常 OSAS相关的呼吸暂停、微觉醒使交感神经活性增强，血压升高。呼吸暂停后的高通气可使血压升高，最高可达240/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[16]。视网膜动脉对高血压的反应是血管痉挛、变窄[17]。夜间血压骤然升高，超过了视网膜血管的自动调节范围，可能对血管壁产生一定的剪切应力，参与破坏血管壁的结构，促进微动脉瘤的形成和血管壁的渗漏。呼吸暂停使颅内压升高，研究发现，OSAS患者眼内压升高、昼夜节律发生变化[18]。高颅内压、高眼内压及其节律变化可能对筛板区产生一定的剪切应力，视网膜循环血量减少，视神经轴浆阻滞，转运异常，从而导致细胞代谢受损，视神经损伤。慢性神经病变导致神经节细胞形态学、神经递质、突触功能改变，最终导致神经元丧失。OSAS相关的血流动力学异常、机械损伤可能加重视神经的退行性改变，从而加快DR进展[19-20]。

2.4 肾素-血管紧张素系统(RAS)激活 OSAS患者RAS激活[21-22]。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为RAS系统的中间代谢产物，除具有调节血压的作用外，其非血流动力学的作用还包括促进内皮细胞肿瘤坏死因子-α的生成，从而增加单核细胞的黏附，导致内皮损伤；引发周细胞凋亡，导致血管渗漏；诱导细胞因子增加，包括血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、碱性成纤维细胞生长因子，调节细胞和血管的生长；增强交感神经系统的活性[23-24]。DR患者眼内及血清血管紧张素转换酶、肾素原、AngⅡ浓度升高，且与疾病严重程度相关。因此，OSAS患者RAS激活可能引起内皮损伤，血管渗漏，新生血管形成，视神经损伤，促进DR进展[25]。

3 OSAS与DR的治疗

无创气道正压通气是成人OSAS的首选及初始治疗手段。研究发现，其能改善OSAS合并糖尿病患者的血糖及胰岛素抵抗，改善 OSAS合并糖尿病黄斑水肿患者的视力，并可能减少伴中、重度OSAS的T2DM患者晚期DR的发生[2, 26]。另外，已进入Ⅲ期临床试验的有机发光二极管睡眠面罩，通过降低黑暗中视网膜光感受器需氧量，改善DR相关的微血管病变及视功能，可能用于伴OSAS的T2DM患者，延缓DR的发生及进展[27-28]。