杨佳苗 沈山梅

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 210008

目前研究表明，在哺乳动物的组织中存在13种水通道蛋白(AQPs)，即AQP 0～12。根据不同亚型AQPs的通透性，目前将AQPs分为3大类。第一类AQPs为经典型，包括AQP0、AQP1、AQP2、AQP4和AQP5，仅对水分子具有通透性。第二类AQPs因功能未确定暂归为非经典型，包括AQP6、AQP8、AQP11、AQP12。还有一类AQPs，因对甘油、肌酐等小分子物质具有通透性，被称为水-甘油的跨膜输送的蛋白通道，包括AQP3、AQP7、AQP9和AQP10，这些AQPs，尤其是AQP7，在甘油运输的过程中发挥着十分重要的作用[1]。研究表明，人、大鼠、小鼠的AQP7分子氨基酸序列具有较高的同源性，为动物实验带来了可行性[2-3]。脂肪组织是储存脂肪的主要组织，并同时参与内分泌系统的调节[4]。脂肪细胞可以根据机体对于能量的需求调整细胞内甘油三酯的聚集。在能量消耗的过程中，甘油三酯在脂肪细胞内水解为甘油和相应的脂肪酸，水解产物在出胞之后再被运送到其他组织进行进一步的能量代谢。本综述主要总结AQP7在脂肪组织中的定位、作用、调控及于脂肪组织代谢等研究的相关进展。

1 AQP7在脂肪组织中的定位

AQP7在人类和啮齿类动物的脂肪组织中广泛分布[5-7]。AQP7在啮齿类动物的白色脂肪组织和棕色脂肪组织中均有存在[8]。在人和小鼠的白色脂肪组织中，AQP7分布于脂肪细胞膜和毛细血管内皮细胞膜[9-10]。在体外培养的小鼠脂肪细胞和人类脂肪细胞中，研究者发现，AQP7在脂肪组织的表达水平可随机体对能量需求的不同而发生变化，这种变化是通过空腹和饱腹状态下脂肪细胞内游离AQP7和胞膜中表达的AQP7相互转化实现的。该过程受肾上腺素和异丙肾上腺素水平的调节，而AQP7向胞内转移的过程则受胰岛素的调控[11]。最近的一项研究表明，脂滴相关蛋白在调节胞膜AQP7表达水平中起重要作用，当异丙肾上腺素水平升高时，AQP7与脂滴相关蛋白之间的结合受到抑制，从而导致细胞膜中AQP7的表达量上升[12]。

2 AQP7在脂肪组织中的作用

在小鼠3T3-L1细胞分化为脂肪细胞的过程中伴随着AQP7表达水平升高[13]。多项研究已证实，脂肪组织内AQP7表达量的改变会伴随脂肪组织甘油合成能力的改变。由于脂肪细胞内甘油激酶的活性很低，因此，脂肪细胞内的甘油需要运输到胞外并转运至其他组织中进行代谢。脂肪组织具有较强的代谢活性。在脂肪细胞中，甘油三酯可水解为甘油和游离脂肪酸。分解产生的甘油和脂肪酸可以穿过脂肪组织间隙，并且通过血管内皮屏障进入血液。Kishida等[14]通过动物实验证明，AQP7在脂肪细胞中起着转运甘油的作用。通过对AQP7基因敲除小鼠的进一步研究发现，AQP7基因敲除小鼠血甘油水平显著降低以及脂肪细胞体积显著增加，进一步证明AQP7在脂肪细胞与循环中的甘油转运的过程中起重要作用[8，15-17]。Skowronski等[8]发现，AQP7在白色脂肪组织、棕色脂肪组织中的脂肪细胞表面以及毛细血管中均有恒定表达，构成脂肪细胞甘油代谢的主要途径。Maeda等[17]发现，AQP7缺陷小鼠具有饥饿耐受不良的表现，在长期禁食的过程中，AQP7敲除的小鼠由于贮存在脂肪内的甘油难以向外周血中释放，可出现血糖迅速降低的现象。Hara-Chikuma等[15]则发现AQP7基因敲除小鼠在16周龄后的体脂水平较野生型小鼠增加3.7倍，且AQP7基因敲除小鼠的脂肪细胞体积(直径118 μm)也较同等周龄的野生型小鼠(直径39 μm)明显增大。在进一步机制的探究中，研究者通过14C标记的甘油证明这种现象是由于甘油转运功能的减退和甘油以及甘油三酯在细胞内的堆积所致。

研究者发现，AQP7基因敲除的雄性小鼠较野生型对照小鼠的白色脂肪组织中有更多的甘油沉积[18]。进一步证明AQP7参与脂肪细胞内脂质转运的过程。另外，在动物实验中发现，AQP7基因缺失可导致脂肪细胞肥大以及胰岛素抵抗，进一步导致小鼠成年型肥胖的发生[19]。以上证据提示，AQP7参与脂肪细胞甘油转运的过程，AQP7表达及功能异常是导致肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常的原因之一。

3 脂肪组织中AQP7表达水平的调控

AQP7作为脂肪细胞甘油代谢的重要环节，其表达水平受体内多种因素的调节。研究表明，胰岛素对AQP7的表达具有调控作用。在人和小鼠AQP7基因序列中均存在胰岛素副反应元件，可通过磷脂酰肌醇3激酶通路下调AQP7在脂肪组织内的表达[20]。这样的调控机制使脂肪组织中的AQP7水平在空腹时上升，在饱腹时下降，使能量代谢与脂肪的分解过程相协调。然而在体外培养的人内脏脂肪组织中，胰岛素水平升高反而可使AQP7在脂肪组织中的表达量增加，与胰岛素在体内调整AQP7表达水平发挥的作用相反[21]。因此，内分泌系统调控AQP7表达的具体机制仍需进一步研究。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ也参与AQP7的调控。在鼠和人的AQP7中均检测到过氧化物酶体增殖物活化受体反应元件的存在，并且在雄性小鼠中，过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂可以上调白色脂肪组织中AQP7的表达水平[22]。AQP7和甘油激酶表达水平的协同上调，进一步加强了脂肪细胞对甘油的摄取和对甘油三酯的合成能力。

瘦素同样对AQP7的表达有调控作用。研究发现，在野生型和瘦素缺陷型ob/ob小鼠中，长期高浓度瘦素水平可导致AQP7的表达显著下调[23]。进一步导致白色脂肪组织体积增加、血清脂肪酸、甘油水平降低，表明在白色脂肪组织中，AQP7表达水平的下调可导致更低的脂肪代谢速率。

不仅如此，由胃分泌的gherlin水平同样影响AQP7的表达。Gherlin在短期食欲的调控过程中发挥重要作用，与瘦素不同的是，gherlin对食欲具有促进作用[24]。在体外培养的白色脂肪组织中，gherlin可导致白色脂肪组织内AQP7表达水平的下调、甘油三酯沉积以及脂肪合成酶合成增加，从而起到减少脂肪组织代谢的作用[25]。

此外，性别也是影响白色脂肪组织中AQP7表达水平的重要影响因素之一。与女性相比，男性无论皮下脂肪还是内脏脂肪中的AQP7表达水平均较低[22]。不仅如此，研究表明运动可以上调女性皮下脂肪组织中AQP7的表达水平，但对于男性则恰恰相反[26]。另外，研究者发现，仅在女性人群中存在肥胖与AQP7基因启动子单核苷酸多态性之间的相关性[27]。目前，性别影响白色脂肪组织中AQP7表达的具体机制仍不清楚。有研究者在高脂喂养的去势雌性小鼠模型中发现，雌激素可以减少内脏脂肪中AQP7的表达，但在皮下脂肪中并未出现相似的改变[28]。有关雌激素调节AQP7表达的具体机制仍需进一步研究阐明。

除上述影响因素外，研究者发现在体外培养的白色脂肪组织中，异丙肾上腺素、肿瘤坏死因子α、地塞米松同样可以下调AQP7mRNA的表达，而血管紧张素2、生长激素、肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素释放激素对AQP7 mRNA表达水平无明显影响[29-30]。

4 参与脂肪组织代谢的其他AQPs

研究证明，AQP3、AQP9在小鼠的白色脂肪组织和棕色脂肪组织中均不表达[31]。在人体的皮下白色脂肪组织中，仅有少量AQP3、AQP9、AQP10的表达，并且表达水平保持恒定，与AQP7的表达和功能水平无明显相关性[32]。与AQP3、AQP9、AQP10不同，脂肪组织中AQP1的表达水平与AQP7表达呈显著负相关，提示AQP1可能在AQP7功能低下时对水分子的转运起代偿作用[33]。此外，近期研究发现，AQP11在人类和小鼠的脂肪细胞中均有表达。脂肪细胞内AQP11的过表达可导致脂肪细胞膜对水和甘油的通透性增强[10]。但具体调节机制仍需进一步研究阐明。

综上所述， AQPs的正常表达均与脂肪组织代谢息息相关。脂肪组织中AQPs功能及表达的缺陷可导致细胞内甘油三酯的沉积，进一步导致脂肪细胞的肥大，最终导致肥胖的发生。目前已有研究者提出，AQPs尤其是AQP7可能作为治疗肥胖的靶点[18]。但AQPs在体内分布广泛，如何选择性调控脂肪组织，尤其是白色脂肪组织中AQPs的表达水平，是将AQPs推广至治疗前需要着重解决的问题。总而言之，AQPs尤其是AQP7是一种在脂肪组织中广泛分布的蛋白，其表达和功能对脂肪细胞功能、甘油的代谢具有重要的影响。