杨 竟，陈秀琴，蒋璐灿，陈勇川**

(1陆军军医大学第一附属医院伦理委员会，重庆 400038, ymyj610@126.com; 2 重庆市中医院检验科，重庆 400021)

1 审查总体情况

2008年，临床研究者对国内外杂志发表涉及人的临床研究的论文所需要的伦理学要求认识还不充分，要求较低，且医院内部也刚刚开始推进临床研究实施前应通过伦理审查的“硬性”规定，因此申请伦理审查的临床科研项目数量较少，全年仅7个。此后总体呈递增趋势，到2017年全年达到124个，说明伦理审查意识的提高与国内外政策导向密不可分，医院临床科研人员的伦理意识也在伦理委员会的正向引导、严格把关下获得了明显提升。但是，全院在每年申报成功的基金项目、各类(含研究生)课题、研究者发起的临床科研项目中，涉及人的临床研究的数量远不止124个，可见并不是所有涉及人的生物医学研究项目都自觉地申请了伦理审查。

2 方案审查问题分布

从2008年到2017年，西南医院伦理委员会共计审查临床科研项目612个。其中一次性通过的只有177个，即初审结果为“同意”的项目仅占28.9%，相比注册药物试验的89.5%，注册医疗器械试验的70.4%，科研项目的初审通过率是相当低的，也就是说，科研项目临床研究在方案设计和制定上，与注册药物、器械临床试验相比，还离伦理审查标准差距较大。经梳理，非注册临床研究方案存在的问题主要分布在以下方面：纳排标准(即十年所有审查项目中，17.65%的项目在纳排标准上存在问题，以下同)、样本量(13.40%)、观察指标(10.78%)、研究背景(9.31%)、隐私及保密条款(8.66%)、研究流程(5.56%)、风险及其处理预案(4.41%)、研究团队资质(4.25%)、研究目的(3.43%)、观察/随访时间(2.94%)，其他问题则较为分散。详见图1。

图1 科研伦理审查中研究方案存在问题分布

2.1 纳排标准不严谨

纳排标准是关乎受试者是否能够入组的决定性因素，合理的纳入、排除过程是保证临床试验科学、顺利开展的前提[1]。若纳排标准制定不严谨、不科学，将导致受试者之间不具有可比性，出现选择性偏倚，最终导致试验结果不能做出科学的结论。伦理审查发现，研究者在制定纳排标准时容易出现的主要问题有：

一是纳排标准粗糙，缺少对关键混杂因素的控制。若纳排标准不具体，便无法从复杂的群体中精确选定临床特点相对单一、人口学具有共性的研究对象。例如在“肝肺综合征患者全身麻醉药物敏感性改变的研究”中，原纳入标准为：年龄45～70岁，肝肺综合征，术前评估ASAI～III级，拟行腹腔镜手术，自愿参加研究并签署知情同意书。其中“肝肺综合征”是集临床表现、肝脏功能、动脉血氧合功能、肺功能等各项指标为一体的综合判断，诊断较为困难，为保证受试者同质，应根据“肝肺综合征”的定义及临床特征逐条列出纳入的指征。此时伦理委员会应建议修改试验方案，细化纳排标准。

二是混淆纳入标准和排除标准的本质。纳入标准是患者筛选的基本条件，而排除标准是在符合纳入标准前提下的其他不满足要求的特殊情况[1]，如依从性、干扰因素等。很多申请人认为将纳入标准的反面写一遍即成为排除标准，如纳入标准“年龄18～75岁(含18岁和75岁)”，排除标准则为“18岁以下，75岁以上”；纳入标准“须择期手术”，排除标准则为“无须行择期手术”。这种写法不会带来原则性的错误，但缺乏实际操作意义，应得到及时的纠正和知识更新。

三是未排除试验风险高危人群。排除标准中未限定弱势群体(如怀孕、认知障碍等)、其他严重疾病、地域影响等因素。笔者在与研究人员交流中发现，大多研究者并非故意不遵循伦理学要求，而是在方案制定时常常忽略这一环节。可见“写什么”和“做什么”并未完全契合。换言之，即使具备了完美的方案，研究人员在实际操作时也并不完全遵循，伦理委员会应加强过程监管，保证研究者在实施过程中的伦理规范自觉。

2.2 样本量的确定缺少依据

样本量估计是在保证研究结论具有一定可靠性的条件下，确定最少的试验单位数[2]。样本量的确定应有合理的依据，或围绕研究目的和研究假设，考虑研究精度、置信度、检验的把握度等因素进行严密的估算，或根据参考文献或预实验结果得出。除探索性研究没有基础数据无法计算样本量外，一般的临床研究都需要事先估算样本量。若样本量过小，必然得不出有“把握度”的科学结论，降低了研究结果的价值。若样本量过大，则会造成不必要的研究成本浪费，而且将受试者过多地暴露于试验风险之中，将导致极大的伦理问题。因此确定一个恰当的样本量非常重要。

如果说亲身观察、亲身体验，是学生的第一手资料来源，那么教师借助多媒体手段播放资料，可以引导学生进行更加深入细致的观察，是更广泛的资料来源，同样也是生活化教学策略的重要环节。

部分研究者在确定样本量时显得简单随意。一是样本量表述常有前后不一致的现象，如某项目“方案概要”中计算出样本量为64例，方案“病例分组”中“计划入组200例，随机分成两组，每组各100例”；二是无科学依据，随意性较强，研究者无样本量计算的概念。我们在伦理审查中常听到“我科病人只有这么多”“太多例数在规定时间内无法完成”“不知如何计算就往大了估计，肯定够”“多些样本量，统计时可以大量剔除”“不设置样本量，做到哪步算哪步”等理由；三是研究者缺乏统计学知识，不知道如何计算，常用错计算公式、随意设定数值。样本量的计算与试验设计类型密切相关，如同样都是RCT研究，优效性设计与非劣效性样本量计算方法不同，二者又与等效性设计不同。

2.3 观察指标设置不合理

临床试验中的观察指标包括基本信息指标、疗效指标和安全性指标，疗效指标又分主要疗效指标和次要疗效指标[3]。在一个规范的试验性研究中，上述指标缺一不可。其中，主要疗效指标能够就试验的主要目的提供与临床最有关的且可信的证据[4]，若选择不当，既得不到希望的研究结果，有可能会将受试者置于更高的试验风险之中，有悖伦理。而安全性指标是试验过程中受试者健康安全得到保障的底线，更是不可忽略的。我们审查发现，在方案的观察指标设定中主要存在以下问题：

一是仅有受试者疗效指标，不设置安全性指标。部分研究者缺乏受试者保护意识，全数列出了疗效指标，却完全忽略了受试者的安全性指标设置。一项新技术、新诊疗方式的价值在于有效性与安全性的有机统一，研究者在观察疗效的同时，应密切关注受试者的安全，在攻破技术难点的同时做到风险与受益的平衡把握。

二是主要疗效指标的主观性强，说服力弱。如在一项对照两种方式治疗慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)的研究中，主要疗效指标设定为BCSS评分。BCSS评分并不是临床上公认的COPD诊断与评估指标，且量表评分主观性、随意性强，难以得出保证结果的可靠性。在临床试验中，除非是对疼痛、眩晕、失眠等患者主观症状的判定，确无客观指标可用，否则主观指标一般不作为主要疗效指标，而是用作次要指标。

三是将观察指标不分主次统统罗列出或者设置多个主要疗效指标。观察指标不分主次，可能导致产生过多数据，研究者需要在错综复杂的数据当中寻找关联，很可能得不到任何有临床意义的结果。而多个疗效指标，还须反过来重新考虑样本量估算时假设检验的多重性问题。

2.4 研究背景不充分，缺乏必要的立题依据

《赫尔辛基宣言》(2013年版) 第 21 条规定：“涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则，这应基于对科学文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。”这说明充分的立题依据是整个科研项目实施的前提，方案中只有清晰表明该科研具有科学和社会价值，并有足够的既往临床经验、文献资料、前期临床研究的结果支持，该项目才具备了实施的可能性。在伦理审查实践中，我们发现许多科研项目提供的背景资料并不充分，主要表现在以下几个方面：

一是研究的科学意义和应用价值不足。研究者对文献资料掌握不充分，不了解国内外研究现状，不可避免地会出现低级的重复性研究，或研究缺乏明显的创新性。例如文献多年前已报道左膝关节置换术，现在研究者拟进行右膝关节置换术，这样的研究不仅不会有太多价值，还无端增加了受试者风险。

二是立题依据不充分。有的研究者将立题依据事无巨细地罗列成了文献综述，看似支撑材料充足，细看之下却未紧扣主题，重点不突出，与本研究的论点并无太强的逻辑关系。例如在“脐带血干细胞治疗糖尿病足的临床研究”项目中，研究者花了大量篇幅介绍脐带血干细胞在治疗神经损伤、骨关节重建、重度感染等其他领域的研究结果，而对“脐带血干细胞治疗糖尿病足”本身无任何交代。这种“文不对题”的前期工作梳理，会直接导致对课题开展所需要的“技术基础”产生怀疑[5]。

三是缺乏相关工作基础或实验依据。试验背景中应提供与本项目相关的、足以支撑该项目实施的前期试验资料，但审查中发现，部分研究者为了将研究在短期内迅速开展起来，前期工作积累并不扎实到位。例如“注射用尖吻蝮蛇血凝酶治疗高血压脑出血血肿再扩大的安全性及有效性临床研究”项目，这是研究者发起的药物扩大适应证研究，背景中除了小鼠剪尾出血实验、兔全血实验，再无其他前期工作基础进行数据支持，而这些仅有的简单的动物实验实际上也与治疗高血压脑出血血肿再扩大并无直接关联。

2.5 隐私和保密条款缺如

隐私和保密条款是伦理审查的主要要素之一。研究数据的收集和保存可能会涉及个人隐私，如果这些数据透露出去，可能导致受试者的伤害和痛苦[6]，因此，研究方案中应制定科学、伦理的保密措施，避免使用或暴露受试者的可识别信息。伦理委员会也会遵循“尊重”的基本伦理原则，审查接触受试者个人资料的人员范围和研究者对于研究数据的安全性措施。笔者发现，伦理审查中隐私和保密是研究者最容易忽略的一个重要板块。前面阐述的四个部分，方案中往往只是存在漏洞或错误，但隐私和保密条款在很多方案中都不曾有所提及。可见相较于对科学的追求，研究者的医学人文意识和受试者保护意识还是缺乏的。

2.6 其他问题

除了以上最主要的五个问题，研究方案的其他常见问题还包括：研究流程不详细、缺少风险描述及处理预案、研究团队资质不足、研究目的不清晰、观察/随访的时间设定不合理等。

首先，方案中的研究流程应清楚详细，明确拟开展试验的所有步骤，包括步骤中的每一个动作。试验不同，流程也不尽相同。例如“自体骨髓富集技术治疗青少年特发脊柱侧弯的临床前瞻性随机对照研究”中，除了常规流程中的签署知情同意书、筛选、入组、随机、治疗、随访之外，还应包括取骨髓的时间和流程，取骨髓量及其确定依据，自体骨髓富集技术骨修复材料的制备流程等，因为这些都是决定试验成败的关键环节和技术难点，只有将它们明确规定下来，研究人员才能有统一执行的标准，试验质量才能得到保证。

其次，如同注册药物临床试验中必须具备不良事件的定义、分级、观察、评估及处理，非注册临床科研也同样应有申请人对试验风险的预估及评估、处理措施。在伦理审查中，一些研究者不具备风险防范意识，在方案中对于风险只字不提或者避重就轻。

再次，研究团队的资质问题，严格地讲，科研课题也应与药物临床试验一样，一是要求主要研究者必须经过GCP培训，具备试验方案中所要求的专业知识和经验；二是主要研究者有充分的时间参加临床试验；三是团队其他研究人员在教育和经验方面都有资质承担自己各自的研究任务[7]。但我们发现，伦理审查中因临床科研为医院“全民行为”，临床医务人员参与度高，不像注册药物临床试验那样局限于个别科室的个别人员，所以即使是项目的主要研究者，也有相当大一部分并未经过系统的GCP培训；且主要研究者往往没有足够的时间参与具体试验过程，团队里其他成员也是变动频繁，结构无序，分工不明。管理上的这些问题势必严重影响临床研究质量和加大受试者参与试验的风险。

最后，对于研究目的不明确、观察/随访的时间点设置不合理等问题，研究者也应引起重视。研究目的应精练、集中，少数研究者企图在一个研究中解决多个研究目的而“撒大网”，但往往使自己研究拟解决的问题变得模糊。观察时间点也常常太短或太长，这不但达不到预期观察目的，还会给受试者带来一定风险。

3 出现上述问题的原因分析

现今国内各临床机构越来越重视临床科研，科研水平较之前也有很大提高，但通过对伦理审查中发现的存在于方案中的高频问题进行分析可以看出，从试验的方案设计到伦理考量仍然存在诸多问题。究其原因，笔者认为有以下几个方面：

一是研究人员伦理意识淡薄，伦理观念不足。临床上“重科学价值，轻伦理考量”的现象比较普遍，大部分研究者在临床研究中缺乏基本的伦理规范意识，在研究过程中几乎没有伦理层面的思考，对研究过程、研究方式、研究成果可能存在或诱发的伦理问题也未做充分的分析与预测[8]，甚至很多研究者到伦理委员会咨询时都声称自己的项目“不涉及伦理问题”。要改变此现象，笔者认为可以从加强顶层设计，出台政策法规，加大执行力度，强化伦理培训，加强伦理宣传等方面着手，全面提升医务人员的伦理意识。

二是临床试验方案设计能力不足。方案是临床试验的灵魂[9]，好的方案是保证试验成功的前提，也能更有效地保护受试者。若方案缺乏科学性、可行性的考量，试验结果将会发生偏差，受试者权益也无法得到保证。积极开展规范的创新性临床研究是我国医疗技术与世界接轨的重要手段，这要求我国必须具备一批优秀的临床科研人员，能够真正设计、实施、主持高质量的临床试验。

三是研究人员对方案制定的重视度不够。临床医生本身医疗业务繁忙，又疲于科研和教学，用于书写制定研究方案的时间少之又少。不少研究者认为伦理审查只是科研实施中一个微乎其微的环节，不愿在方案的制定上苦下功夫，有的研究者直接将项目申请书作为伦理审查方案提交伦理委员会审查。有的研究者在方案设计中遇到统计等专业性较强的难题时，不愿跨学科交流，在该环节敷衍了事，一笔带过。临床研究是多方合作的结果，临床医生应与医学统计人员、流行病学专家等进行反复沟通讨论，最后才能得到科学的临床研究方案。

临床研究是医学发展的基础，而方案的制定又是研究实施的前提和保障。方案具备科学性，才可能产生科学的研究结果；方案符合伦理，研究结果才经得起科学发展的检验。临床研究人员应在方案制定上多下功夫，在夯实科研基础的同时，正确处理好科研与伦理的关系。