郭 振 李文华 郑 迪 张 权

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠状动脉粥样硬化斑块破裂导致血栓形成完全或不完全阻塞冠状动脉引发的心血管事件，其发病急、病情重、预后不佳，给国家、个人带来沉重负担[1]。但有些最终确诊为ACS的患者无明显传统危险因素，尤其是在年轻ACS患者。因此，寻找心血管疾病新的危险因素，提高对冠心病发病机制的认识，制订新的防治策略显得尤为重要。近年来研究发现，高同型半胱氨酸血症(HHCY)已成为冠心病的独立危险因素[2]。HHCY能引起血管内皮损伤，进而造成动脉粥样硬化。超敏C反应蛋白(hsCRP)是一种急性期反应蛋白，是炎症的一种敏感标志物，是冠心病的独立预测因子[3]。心肌缺血是冠心病患者出现相关症状的最基本原因，而导致冠心病严重性最更本的原因是冠状动脉血管狭窄程度。SYNTAX评分系统是基于冠脉病变程度评分及分级系统发展而来的，可以较全面的对冠脉病变进行定量的评估冠脉病变程度及血运重建的风险。将HCY、hsCRP及SYNTAX评分三者联合评估对ACS 患者近期预后的评价是否更全面、准确，目前尚未见相关的报道。本研究旨在探索联合HCY、hsCRP及SYNTAX评分对ACS患者近期预后的预测价值。

对象与方法

1.研究对象：选择2016年12月～2017年12月期间就诊于徐州医科大学附属医院心内三科的ACS患者168例，均行冠状动脉造影检查明确冠脉病变并行经皮冠状动脉介入治疗(PCI术)。根据患者血HCY水平分为高HCY组(血HCY>15μmol/L，A组)和正常HCY组(0<血HCY≤15μmol/L，B组)。A组84例，其中男性49例，女性35例，患者平均年龄63.3±11.4岁；B组84例，其中男性52例，女性32例，患者平均年龄63.0±10.7岁。经冠脉造影(CAG)证实的左前降至、左回旋支、右冠状动脉中至少有1支血管直径狭窄≥70%或左主干狭窄≥50%的患者行PCI 术(共168例)。以上患者均排除并发其他引起CRP升高的疾病如感染、外伤、恶性肿瘤、风湿免疫疾病等；既往心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)；近期服用维生素等影响同型半胱氨酸水平的食物及药物者。所有研究对象及授权委托人均签署知情同意书并获得笔者医院伦理委员会批准。

2.资料采集：(1)收集所有患者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、高血压及糖尿病病史，是否有过心肌梗死病史及PCI 或CABG 术史，记录患者入院时血压、心率、是否出现心跳骤停、住院期间治疗情况、左心室射血分数等，电话随访至出院后3个月，并记录发生MACE(包括全因死亡、心原性死亡、复发顽固性心绞痛、再梗死、严重心律失常、急性心力衰竭、需再次血运重建等)的例数。(2)血浆HCY水平、hsCRP及其他一般指标测定：所有入选患者均于入院后次日抽取空腹静脉血标本，测定HCY水平、hsCRP及肝肾功能、血糖、血脂，包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)等指标，以上指标均由笔者医院检验科测定，其中HCY试剂盒由北京利德曼生化股份有限公司提供。

3.SYNTAX评分的计算:使用SYNTAX评分计算器由术者及2名以上相关的冠心病介入治疗专家进行SYNTAX评分；SYNTAX积分通过计算机程序计算得出。

结 果

1.A、B两组的基本情况比较：A、B两组患者的性别、吸烟史、高血压病史、冠心病家族史、血脂、肌钙蛋白I、不稳定性心绞痛、STEMI、NSTEMI等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；A、B两组在hsCRP、血管病变支数(多支病变)、SYNTAX评分的比较，详见表1。A、B两组hsCRP、血管病变支数差异有统计学意义，即高HCY组ACS患者的血管病变支数多，冠脉狭窄程度严重。

表1 两组hsCRP、血管病变支数(多支病变)、SYNTAX评分的比较

A组.高HCY组；B组.正常HCY组；hsCRP.超敏C反应蛋白

2.HCY 水平和hsCRP与SYNTAX评分的相关分析：分别利用ACS 组患者HCY水平、hsCRP与SYNTAX 评分做双变量相关分析，结果显示HCY水平与SYNTAX评分呈正相关(r=0.542，P<0.01)；hs-CRP与SYNTAX评分呈正相关(r=0.333，P<0.01)。

3.HCY水平和hsCRP及SYNTAX评分对ACS患者短期内发生MACE的预测：随访ACS 组168例患者出院3个月内发生MACE 情况，共有33例患者发生了MACE事件。HCY、hsCRP、SYNTAX评分预测ACS患者3个月内心血管事件发生的ROC的曲线下面积分别为0.876(P<0.05，95%CI：0.818～0.933)；0.754(P<0.05，95%CI：0.658～0.851)；0.879(P<0.05，95%CI：0.800～0.958)，详见图1。

图1 HCY、hsCRP、SYNTAX评分及三者“联合”的ROC曲线

4.终点事件因素的比较：以随访期间是否发生了MACE 事件为标准，将168例ACS患者再次分为两组，分别为事件组和非事件组，进行终点事件因素的比较，两组基线资料在冠脉病变数、糖尿病、LVEF等危险因素之间比较，差异有统计学意义，尤其两组在HCY水平、hsCRP、SYNTAX评分三方面比较，差异更为显著(P分别为0.000、0.005、0.000)，而两组在其他因素方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2、表3。

表2 是否发生终点事件的两组间因素比较

MACE.主要不良心血管事件；HCY.同型半胱氨酸；hsCRP.超敏C反应蛋白；LVEF.左心室射血分数

5.将168例患者作为整体进行Logistic回归分析： HCY、hsCRP及SYNTAX评分是ACS患者出院3个月内心脏MACE事件的独立危险因素，详见表4。根据Logistic回归方程，建立HCY、hsCRP、SYNTAX评分联合预测MACE的概率为logit(P)=-9.386+0.084hsCRP+0.191HCY+0.172SYNTAX评分，从而形成一个新的变量“联合”。绘制三者“联合”预测ACS患者3个月内心血管事件发生的ROC曲线下面积0.947(P<0.05，95%CI：0.912～0.982)，详见图1。

表3 是否发生终点事件的两组间一般资料比较

TG.甘油三酯；LDL-C.低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C.高密度脂蛋白胆固醇；TC.总胆固醇；ACEI.血管紧张素转化酶抑制剂；ARB.血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

表4 ACS患者3个月内终点事件的独立危险因素

6.应用Z检验比较4种方法之间的差异：HCY、hsCRP与联合预测因子比较，差异有统计学意义(P<0.05)，SYNTAX评分与联合预测因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

研究表明，高同型半胱氨酸血症是冠心病新发现独立危险因素之一[4]。本研究中发现，同型半胱氨酸水平与ACS患者的冠脉病变程度有关，高同型半胱氨酸血症患者冠脉SYNTAX评分高，即冠脉狭窄严重。且本研究中同型半胱氨酸水平与冠脉SYNTAX评分呈线性相关。国内外已有诸多报道其致动脉粥样硬化及血栓形成的机制包括以下几个方面：血管内皮细胞损伤及功能障碍、血脂代谢异常、刺激血管平滑肌细胞增殖、增强凝血功能和诱导血栓形成、促进炎性因子表达等[5～8]。同型半胱氨酸基于以上机制可促进血栓形成和冠状动脉发生不良病变，也为本研究提供了一定依据。本研究通过比较不同水平同型半胱氨酸组ACS患者的SYNTAX评分，在校正了其他影响因素后，发现同型半胱氨酸与冠脉SYNTAX评分呈正相关。鄢高亮等[9]发现，高HCY水平冠心病患者冠脉病变支数、狭窄程度更重，预后差，更易发生非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中。本研究显示，在入选ACS患者院外随访3个月期间，心脏事件组HCY较非事件组升高。Logistic回归研究显示HCY是ACS患者院外3个月内心脏事件发生的独立危险因素，HCY每增加1个等级，近期终点事件发生的比数比例为1.210。统计分析ROC曲线下面积为0.876，参照诊断标准，更加充分说明检测血清HCY对于ACS预后预测的具有较高临床意义。

近年来，随着心血管疾病的病因学以及发病机制的研究进展，发现炎性反应参与了从白细胞黏附到斑块破裂以及血栓形成的全部过程，因而成为ACS发生、发展的重要环节之一，炎性标志物越来越多地用来预测冠心病发生及预后。在众多炎性标志物中，hsCRP的稳定性高、半衰期长且昼夜变异程度较小，对ACS患者的预后价值在一定程度上已被肯定。通过对168例ACS患者随访发现，事件组患者LVEF更低，而SYNTAX评分、hsCRP水平及肌钙蛋白水平均明显高于非事件组。表明事件组患者炎症活跃，心肌损伤程度高，左心室功能损伤更严重。多因素Logistic回归分析显示，hsCRP每增加1个等级，近期终点事件发生的比例为1.008,说明hsCRP是ACS患者近期MACE的独立预测因子。这个结果与多个国内外研究一致，即作为一种炎性标志物，hsCRP的增高，不仅对健康人群的心血管事件具有独立预测价值，对ACS患者的短期及长期病死率、心血管不良事件发生率也有重要的预测价值[10]。hsCRP在一定程度上可以弥补SYNTAX评分失真情况下对预测的不足，作为SYNTAX评分的有益补充[11]。

SYNTAX评分综合了现有多种冠状动脉评分系统，全面描述了冠状动脉病变解剖特点,临床适用性强，能够预测不良心血管事件[12]，包括心源性死亡、心肌梗死、再次血运重建率等。Akgun等[13]研究结果表明，SYNTAX评分在STEMI人群中对再次血运重建率的预测价值。Bettinger等[14]研究表明，SYNTAX评分>8的急性非ST段抬高型心肌梗死患者1年内主要不良心血管事件发生率明显升高。一项前瞻性队列研究证实了SYNTAX评分在疑似冠心病患者中的适用性[15]。Ikeno等[16]研究发现糖尿病合并稳定型心绞痛患者中，SYNTAX评分越高，MACE发生率越高。

本研究中，事件组与非事件组SYNTAX评分比较，差异有统计学意义。通过Logistic回归分析得出，SYNTAX评分每增加1个等级，近期终点事件发生的比例为1.188。本研究将HCY、hsCRP与SYNTAX评分3项指标进行联合，结果发现，联合因子的ROC曲线下面积为0.947，提示联合因子对ACS患者心血管事件发生的预测能力较单个指标明显提高。

综上所述，HCY水平、hsCRP及SYNTAX评分与ACS 密切相关，临床上若能将前三者联合起来，更有利于早期发现高危患者并进行干预。本研究不足之处在于样本量少，未对患者做远期随访，仍需开展多中心、大样本的长期随访予以证实。