高恒 李胜泽

子宫内膜间质肉瘤（ESS）是一组源于子宫内膜间质细胞的恶性肿瘤，发病罕见，占子宫肉瘤的10%，仅占子宫恶性肿瘤的0.2%[1]。最新的世界卫生组织（WHO）女性生殖器官肿瘤分类标准将ESS分为低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）与未分化子宫肉瘤（UUS）3 种亚型[2]。ESS 较其他类型子宫恶性肿瘤缺乏特征性的临床表现、影像学特点及实验室检查结果，术前诊断困难，易复发，预后差。本研究回顾性分析我院49 例ESS 患者的临床资料及随访情况，了解各亚型ESS 的临床特点、治疗、预后，并探讨影响预后的因素，以期为早期诊断及合理治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2010年10月～2019年7月我院收治且术后病理确诊为ESS 的患者49 例，其中LG-ESS 35 例（71.4%），HG-ESS 8 例（16.3%），UUS 6 例（12.2%）。年龄24～69 岁，中位年龄46 岁，平均（46.71±9.49）岁。因≤45 岁的部分患者有生育要求及保留卵巢愿望，再结合本研究的患者中位年龄及平均年龄，故将患者年龄分为≤45 岁及＞45 岁两组，其中≤45 岁者23 例（46.9%），＞45 岁者26 例（53.1%）。根据FIGO2009年子宫肉瘤分期，Ⅰ期36例（73.5%），Ⅱ期3 例（6.1%），Ⅲ期7 例（14.3%），Ⅳ期3 例（6.1%）。应用SPSS 绘制粒淋比值-生存状态的ROC 曲线，结合约登指数，计算得出粒淋比值预测生存状态的最佳界值为1.995，故按粒淋比分为≤2 及＞2 两组，其中≤2 者28 例（57.1%），＞2者21 例（42.9%）。

1.2 随访对所有ESS 患者进行电话随访、门诊随访，随访日期截至2019年8月1日或患者死亡日期。随访项目包括患者生存状态及生存质量、术后辅助治疗方案、门诊复查情况、有无复发转移等。

1.3 诊断本研究中术前正确诊断者6 例，确诊率12.2%，通过诊刮病理诊断者4 例，宫腔镜活检病理诊断者1 例，腹腔穿刺活检病理诊断者1 例，其中LG-ESS 3 例（50.0%），HG-ESS 2 例（33.3%），UUS 1例（16.7%）。

1.4 治疗

1.4.1 手术治疗 本研究49 例ESS 患者均施行手术治疗，手术方式主要为经腹/腹腔镜下全子宫+双附件切除术（TAH+BSO）。35 例LG-ESS 患者中，5 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴结清扫术，6 例行TAH+BSO，6 例行子宫肌瘤剔除术后追加TAH +BSO±腹膜后淋巴结清扫术，2 例行TAH 后追加BSO，4 例行TAH+BSO+盆腹腔种植灶切除±腹膜后淋巴结清扫术，4 例行TAH+双侧输卵管切除术后追加双卵巢切除术，7 例行TAH 后拒绝追加手术，1 例行子宫肌瘤剔除术后拒绝追加手术。8 例HG-ESS 患者中，2 例行TAH+BSO+腹膜后淋巴结清扫术，3 例行TAH+BSO+盆腹腔种植灶切除术，3例行TAH+BSO。6 例UUS 中，2 例行TAH+BSO±盆腹腔种植灶切除+腹膜后淋巴结清扫术，2 例行TAH+BSO±盆腹腔种植灶切除术，2 例行TAH+ BSO。行腹膜后淋巴结清扫术者共14 例，其中LGESS 10 例，HG-ESS 2 例，UUS 2 例，发生淋巴结转移的患者共2 例，HG-ESS 与UUS 各1 例。

1.4.2 术后辅助治疗 本研究有25 例患者术后辅以化疗，化疗方案主要为表柔比星+多西他赛/吉西他滨、异环磷酰胺+表柔比星±铂类。LG-ESS 患者术后病理行ER、PR 检测者仅8 例，但均为阳性，其中5 例患者术后接受孕激素治疗，皆为LG-ESS。2 例患者进行放疗，皆为HG-ESS。

1.5 统计学方法本研究应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用频数、百分率表示，各亚型ESS 临床特点组间比较采用Fisher 检验，计量资料采用t检验，预后单因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 对数等级检验，预后多因素分析采用Cox 比例风险回归模型的方法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各种亚型的子宫内膜间质肉瘤的临床特点3种亚型患者LG-ESS、HG-ESS、UUS 的平均年龄分别为（43.91±8.02）岁、（51.13±9.96）岁、（57.17± 8.45）岁，3 种亚型间相比有显著性统计学差异（P＜0.05）。3 种亚型ESS 的具体临床特点见表1。

2.2 随访结果49 例患者全部进行随访，随访时间3～105 个月。35 例LG-ESS 患者随访时间为3～105个月，中位生存时间为48 个月，平均生存时间为（46.94±29.66）个月，截至随访日期死亡5 例；8 例HG-ESS 患者随访时间为7～33 个月，中位生存时间为17 个月，平均生存时间为（18±9.77）个月，截至随访日期死亡5 例。6 例UUS 随访时间为4～22个月，中位生存时间为8 个月，平均生存时间为（11.67±6.62）个月，截至随访日期死亡6 例。

49 例ESS 中术后复发者共12 例 （24.5%） ，其中LG-ESS 6 例，HG-ESS 4 例，UUS 2 例，复发时间1～84 个月，平均（19.88±26.88）个月。其中8 例复发于盆腹腔，1 例出现淋巴结转移，3 例出现全身转移，均已死亡。

2.3 各种亚型影响ESS 预后的单因素分析采用Kaplan-Meier 法中的Log-rank 对数等级检验进行单因素分析显示患者年龄、术前粒淋比值、临床分期、组织学类型、淋巴结转移及切缘性质是影响ESS预后的危险因素。见表2。

表1 3 种亚型的子宫内膜间质肉瘤的临床特点（例）

表2 不同临床特征对子宫内膜间质肉瘤患者生存时间 的影响

2.4 各种亚型影响ESS 预后的多因素分析采用Cox 比例风险回归模型的方法将单因素分析中有统计学意义的变量进一步进行多因素分析，结果显示组织学类型、术前粒淋比、临床分期及切缘性质是影响ESS 预后的独立危险因素。见表3。

表3 子宫内膜间质肉瘤生存时间的Cox 回归分析

3 讨论

3.1 临床特点不同亚型ESS 发病年龄有差异，文献报道[2]LG-ESS 的高发年龄为40～55 岁，HG-ESS的高发年龄为28～67 岁（平均50 岁），UUS 的发病年龄平均为60 岁。超过半数的LG-ESS 发生于育龄期，HG-ESS 多发生于围绝经期，而UUS 多发生于绝经后。本研究LG-ESS，HG-ESS，UUS 发病的平均年龄分别为（43.91±8.02）岁，（51.13±9.96）岁，（57.17±8.45）岁，3 种亚型间相比有统计学差异（P＜0.05），同时3 种亚型的绝经状态也存在统计学差异（P＜0.05），与文献报道一致。ESS 无特异性临床表现，本研究主要有异常阴道流血，自觉腹部包块，盆腔疼痛、异常阴道流液及压迫转移症状，与Nathenson 等[3]的报道基本一致。值得临床医生注意的是LG-ESS 患者多处于育龄期，不少患者表现为痛经，另外LG-ESS 惰性生长，约有25%的早期患者无明显症状，而HG-ESS、UUS 患者肿瘤进展迅速，可表现为局部压迫、子宫外转移症状[2]。

3.2 术前诊断ESS 无特异性的术前诊断方法，主要为诊断性刮宫、宫腔镜活检等。Cho 等[4]的研究表明粒淋比（NLR）对子宫肉瘤的诊断有参考价值，本研究术前NLR＞2 的患者21 例，3 种亚型间有统计学差异（P=0.029），因此术前NLR 对诊断不同亚型的ESS 可能有一定的参考价值。本研究术前诊断为ESS 者仅6 例，主要为异常阴道流血行诊刮术术后病理发现，相关研究表明血清乳酸脱氢酶（LDH）联合磁共振成像（MRI）诊断子宫肉瘤的准确率可达100%[5]，而本研究术前诊断率低的原因考虑为未明确患者的血清学及影像学改变，多初步诊断为“子宫肌瘤”或“盆腔占位”，从而降低了诊刮、宫腔镜活检率。另外彩超作为妇科最基本的影像学检查手段，在ESS 的诊断上亦有优势，尤其对HG-ESS，多表现为肿瘤及其周边血流丰富，血管形态各异，为“镶嵌样”血流[6]。因此适当的血清学联合影像学检查及活检病理能提高一定的术前诊断率。

3.3 治疗ESS 的治疗以手术为主，标准术式为TAH+BSO，有选择地行腹膜后淋巴结清扫术，出现子宫外转移的晚期患者可行肿瘤细胞减灭术，术后辅以放疗、化疗、激素治疗为主，另有生物治疗、免疫治疗等。

关于LG-ESS 手术方式的选择，有研究表明LG-ESS 多呈激素依赖性，保留卵巢会增加术后复发风险[7]，但是也有研究表明保留卵巢并不影响总生存率[8]，因此关于LG-ESS 保留卵巢的安全性，目前尚无确切证据[9]，另有报道LG-ESS 淋巴结转移率极低，认为常规行腹膜后淋巴结清扫术并无必 要[10]。本研究LG-ESS 中8 例患者保留卵巢，其复发率及总生存率均与切除卵巢者无异，究其原因可能为样本量少、随访年限不足，另外LG-ESS 清扫淋巴结者10 例，淋巴结转移者0 例，因此对于LGESS 不主张常规清扫淋巴结，而应根据术前影像学检查、前哨淋巴结示踪等有选择的清扫，以减少术后并发症。LG-ESS 的术后辅助治疗取决于疾病分期，同时切缘性质也是影响预后的主要因素，对于Ⅰ期切缘阴性的患者，可随访观察，LG-ESS 多呈激素依赖性，分别约70%和95%表达ER 和PR，故激素治疗可降低复发风险，使Ⅱ～Ⅳ期患者受益，而放化疗并不改善预后[7，11]。本研究LG-ESS 患者术后病理行ER、PR 检测为阳性者中行激素治疗者仅5 例，样本量过少，无法分析激素治疗与复发风险、预后的相关性。故LG-ESS 的治疗方案推荐为TAH+BSO，选择性清扫腹膜后淋巴结，根据ER、PR表达情况辅以激素治疗，而术后常规放、化疗并不推荐。

HG-ESS 和UUS 因转移早、期别晚，多需行腹膜后淋巴结清扫及肿瘤细胞减灭术，术后联合放、化疗等可能会延长患者生存期，但通常对激素治疗不敏感，因其缺少ER/PR 表达[12，13]。本研究HGESS 的8 例患者均接受手术，术后化疗6 例，术后放疗2 例，UUS 的6 例患者均接受手术，其中3 例行姑息性减瘤术，术后化疗4 例，放疗0 例，均因样本量过少，无法评估化疗、放疗对HG-ESS、UUS 预后的影响。因此HG-ESS、UUS 的治疗方案推荐为手术+放、化疗等的综合性治疗。

3.4 预后LG-ESS 进展慢，预后佳，大多数患者初诊时为Ⅰ期，术后复发约占1/3，因肿瘤惰性生长，故常表现为晚期复发，Ⅰ期患者甚至在术后10～20年复发，多复发于盆腹腔。肿瘤分期是影响预后的重要因素，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率大于90%，而Ⅲ期、Ⅳ期肿瘤的5年生存率下降为40%～50%[2，14]。本研究LG-ESS 中Ⅰ期患者占比为82.9%（29/35），至今死亡1 例，生存时间为104 个月，预后良好；术后复发6 例，均表现为盆腹腔复发，复发时间最长84 个月，但因部分患者随访年限不足，故无法统计5年生存率。

HG-ESS 初诊时多为晚期，具有易复发、复发早的特点，复发时间常＜1年，预后差，患者通常死于该病，整体中位生存时间11～23 个月[2，15]，本研究HG-ESS 的预后情况与文献报道基本一致，具体为初诊时Ⅲ/Ⅳ期患者占37.5%（3/8），术后复发4 例，复发率50.0%，复发时间平均为3.75 个月，中位生存时间为17 个月。8 例HG-ESS 随访至今死亡5例，死亡率达62.5%。

UUS 预后极差，大多数患者生存期少于2年[3]，多数患者初诊时已为晚期，局部复发和远处转移是预后不良的主要原因。本研究UUS 中初诊时Ⅲ/Ⅳ期患者占50%（3/6），术后复发2 例，其余4 例初诊时已出现盆腹腔种植或远处转移，复发时间平均为1.5 个月，中位生存时间为11 个月。6 例UUS 随访至今死亡6 例，死亡率高达100%。

本研究淋巴结转移对预后的影响不大，考虑为本研究中淋巴结转移病例较少（仅2 例）有关，值得注意的是有关术前粒淋比值对ESS 预后影响的文献报道较少，且本研究样本量有限，因此两者间的确切相关性还应进行大样本的研究。

本研究中，LG-ESS 的发病率最高，其次为HG-ESS、UUS。UUS 的发病年龄最大，其次为HGESS、LG-USS，且三者间存在显著性统计学差异。ESS 常见临床表现为异常阴道流血、自觉腹部包块、盆腔疼痛等，部分患者表现为痛经，无症状，压迫转移症状。血清学、影像学检查联合病理活检可提高术前诊断率。ESS 标准术式为TAH+BSO，有指征的清扫腹膜后淋巴结，是否保留卵巢仍存在争议，术后辅助治疗主要为放疗、化疗及激素治疗。单因素分析结果示：患者年龄、术前粒淋比值、临床分期、组织学类型、淋巴结转移及切缘性质是影响ESS 预后的危险因素；多因素分析结果示：组织学类型、术前粒淋比值、临床分期及切缘性质是影响ESS 预后的独立危险因素。