王 明，王红伟，张嘉慧，康 燕，刘江伟，李 骜

(1.新疆军区总医院a.药剂科b.特殊环境医学重点实验室，乌鲁木齐 830000; 2.石河子大学医学院，新疆 石河子 832000；3.解放军69240部队医院超声科，乌鲁木齐830011)

热射病作为热应激的最严重形式，是指高温环境下，机体的体温调节功能失调，机体的核心体温>40 ℃，导致伴有谵妄、抽搐、昏迷等中枢神经系统障碍和多器官不同程度损伤的疾病，该病的死亡率较高[1]。近年来随着戈壁沙漠地区矿产资源的开发利用、作业人员的增多、部队军事训练任务和公安干警反恐维稳工作的不断加强，夏季热射病及热射病的发生率呈逐年升高的趋势。劳力型热射病是影响我军战斗力的严重疾病，主要表现为高强度体力运动诱发的意识障碍、横纹肌溶解、弥散性血管内凝血、急性多脏器功能障碍等[2]。目前，人们对热射病的重视程度不够，了解热射病的发病机制，掌握热射病状态下多系统、器官功能损伤的特点及变化规律，有助于预防和治疗该病。现就热射病的发病机制、多脏器损伤的特点及相关机制进行综述，以期为热射病的早期诊断治疗、多脏器损伤的保护以及临床救治提供参考。

1 损伤机制

1.1 直接热损伤 机体主要通过皮肤散热，当外界温度过高，直接对皮肤造成损伤，进而使机体的核心温度上升。Gathiram等[3]研究发现，随着动物体温的升高，血浆内毒素的水平也会升高，使用糖皮质激素可以防止热射病动物血浆内毒素水平的升高。在高温环境下，使用糖皮质激素预处理动物后，虽然血浆内毒素的水平未升高，但动物仍然发生了热射病，这说明高温会直接造成组织损伤。暴露时间不同，损伤程度也不同。体温急剧升高，短时间提高了细胞化学反应的速率，引起代谢过程紊乱，能量代谢障碍和代谢产物的积聚也会导致细胞损坏[4]。在分子水平，机体核心温度达43～45 ℃，热激蛋白(heat shock protein,HSP)失去保护作用，无法阻止变性蛋白的不可逆聚集，改变了蛋白质的内稳态[5]；在细胞水平，蛋白质变性导致细胞结构发生变化，细胞膜、细胞器、细胞核等损伤，大面积细胞和细胞器的损伤最终导致了器官功能衰竭。Audet等[6]研究发现，热应激诱导了活性氧的产生，增加了线粒体凋亡。

1.2 炎症反应和氧化应激反应及凋亡因子 热损伤除了会直接造成组织和细胞损伤外，还会引起内环境变化，通过炎症反应、氧化应激反应以及激活凋亡因子等加重细胞和器官的损伤，继而造成全器官功能衰竭，造成器官不可逆性损伤。 Tu等[7]研究发现，热射病大鼠白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及丙二醛的水平升高。此外，细胞缺血损伤、器官功能障碍等造成了血浆尿素氮、肌酐、血清丙氨酸转氨酶、天氨酸转氨酶以及碱性磷酸酶的水平升高，进而又加重了组织器官损伤的程度。炎症小体在介导由组织损伤引发的无菌性炎症中起重要作用[8]。热射病可以激活依赖高迁移率族蛋白-1的炎症小体，从而激活caspase系列凋亡因子，已经激活的炎性因子如IL-1β也会继续加重细胞损伤[5]。光学显微镜下，热射病大鼠海马组织水肿，细胞凋亡率升高，丙二醛、一氧化氮合酶以及活性氧的水平增加，而超氧化物歧化酶的水平下降，全身炎症反应水平升高[9]。Chen等[10]研究发现，使用酶联免疫吸附实验评估热射病大鼠血清中TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平，并使用末端脱氧核苷酸转移酶脱氧尿苷三磷酸缺口检测主动脉内皮细胞的凋亡数量发现，热射病大鼠血清TNF-α、IL-1β以及IL-6的水平显著升高，主动脉内皮细胞凋亡数量增加。热射病造成肠道和其他器官损伤后，细胞毒性、凝血功能障碍以及全身炎症反应综合征之间相互作用，使机体的损伤加重，进而造成多器官衰竭，多器官系统衰竭是死亡的最终原因[11]。内毒素的增多会造成大量炎性因子产生，导致炎症反应，进而加重细胞和器官的损伤[12-13]。

2 热射病导致器官损伤

2.1 热射病导致脑和中枢神经系统的损伤 热射病往往导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其中神经系统的发病率为30%[14]。高热引起的炎症反应可直接和间接造成脑细胞和神经细胞不同程度的损伤，导致患者出现谵妄、抽搐、昏迷等中枢神经系统障碍。Yi等[15]研究发现，热射病通过溶酶体功能障碍和自噬诱发脑损伤。Chao等[16]对热射病大鼠下丘脑的研究发现，下丘脑的损伤与血脑屏障破坏、氧化应激反应及炎症反应有关：热射病诱导的血脑屏障破坏与胶质纤维酸性蛋白的上调有关，氧化应激与胞质脱氢酶-1的上调有关，促炎细胞因子的过度产生与微管解聚蛋白1的下调有关，缺血性损伤和凋亡与L-乳酸脱氢酶的上调相关，并与二氢胱氨酸酶相关蛋白和14-3-3 Zeta异构体蛋白的下调相关。

Chauhan等[17]研究发现，热射病诱导大鼠下丘脑中的神经炎症，造成单胺和谷氨酸含量不平衡，从而导致体温调节紊乱。Tao等[9]通过显微镜观察到热射病大鼠的海马组织水肿、凋亡率增加。选择性顺行性遗忘症与热射病后海马损伤有关[18]。Tseng等[19]研究发现，高温导致小鼠下丘脑的缺血、缺氧以及氧化损伤，同时造成下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴损伤。Liu等[20]的研究发现，热射病组大鼠TNF-α和IL-1β的水平升高，同时伴有凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长以及D-二聚体增加,局部脑血流量下降，同时炎性因子也会加重脑细胞损伤及甚至导致死亡。Wen等[21]的研究显示，大鼠核心体温达40 ℃的热射病状态时，血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)信使RNA的水平达到峰值；热暴露后1 h，HO-1蛋白的表达水平达到最高值。提示HO-1是一种对热致脑损伤有保护作用的因子。但Li等[22]的研究发现，大鼠热射病时HO-1表达的增加能够加重小脑浦肯野细胞损伤。

降钙素基因相关肽对中枢神经系统损伤可能有积极作用。Lu等[14]研究发现，热射病+降钙素基因相关肽组大鼠的脑电图表现为短至长期的α波、低电压β波以及大量间歇δ波和θ波，出现轻微的神经细胞病理损伤，并伴有神经细胞体积缩小、核固缩，部分核膜消失，细胞坏死。

综上所述，热射病状态下，大脑不同部位对热应激的敏感程度和应激能力不同，随着暴露时间的延长，会出现不同程度的损伤，表现出不同症状。采取物理降温、药物预防等相应措施降低体温，缩短大脑高温暴露时间，将会减缓热射病对大脑损伤程度，对大脑的预后有积极意义。

2.2 热射病导致心脏损伤 心脏是人体最重要的器官，也是热射病损伤的重要器官之一。热射病导致心脏损伤的机制以及损伤程度的评估尚不清楚。Zhou等[23]研究发现，随着沙漠干热环境热射病程度的加重，热射病大鼠的生理指标和器官功能也有不同程度的损伤。Crandall和Wilson[24]研究发现，热应激期间通过增加心肌收缩力可使得心率、心排血量增加2倍。高温导致机体水分快速消耗，致使中心血容量不足。为满足机体需要心脏会继续增加心肌收缩力，从而加重心脏负担，最终导致心肌细胞损伤和心脏骤停。黄泼泼等[25]研究发现，热射病大鼠血清磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶以及乳酸脱氢酶的水平显著升高；心肌间血管早期即出现明显的扩张、充血、出血，并随着暴露时间的增加，损伤程度加重；电镜下发现，心肌细胞溶酶体破裂，线粒体及其他细胞器损伤，毛细血管内皮细胞增生，随暴露时间的延长，损伤程度加重。溶酶体破裂，大量溶酶体特别是蛋白水解酶释放，引起部分细胞自溶，心肌细胞发生坏死，心肌收缩力减弱。Quinn等[26]研究发现，严重热射病大鼠病程达24 h，表现为心动过速、低血压和低体温，同时心脏诱导型一氧化氮合酶的表达增加14倍。

Wang等[27]研究发现，热应激可通过血管紧张素Ⅱ信号转导途径增加氧化应激，并引起心肌细胞凋亡。因此，靶向血管紧张素Ⅱ信号通路可能是预防和治疗热应激引起的心血管疾病的有效途径。Quinn 等[28]通过分析热射病大鼠的血浆成分发现，心脏肌钙蛋白增加40倍，符合心力衰竭的诊断；组织病理学提示大鼠心肌出现梗死。Audet等[6]提出，肌钙蛋白可用于预测热射病时脏器的损伤程度。热应激引起HSP的表达增加，而HSP对热射病大鼠的心脏损伤有一定的保护作用。研究发现，HSP70和蛋白激酶都参与了抗热射病，HSP70可通过增加热射病大鼠心脏的机械效率和动脉弹性改善低血压[29-30]。Lin等[31]研究发现，褪黑激素可通过减轻氧化应激和炎症，减轻热射病引起的心肌损伤。热射病可造成心脏细胞和功能的损伤，心肌细胞不可再生，心肌损伤后预后比较差，因此预防心脏损伤的措施更为关键。

2.3 热射病致肝损伤 肝损伤是热射病的常见并发症，多为患者死亡的直接原因。热射病对肝脏的损伤与热直接损伤肝细胞和炎症反应间接导致的肝细胞功能障碍有关，两者密不可分，最终造成肝损伤，甚至肝衰竭。Kawasaki等[32]研究发现，热射病组大鼠出现广泛的肝细胞坏死和核崩溃，血浆蛋白C的表达受到抑制，血浆凝血酶-抗凝血酶复合物水平升高，血浆细胞因子和血浆高迁移率族蛋白-1的水平也升高。对大鼠热射病模型的研究发现，炎症小体依赖IL-1β激活和肝细胞凋亡介导热射病诱导的肝损伤，同时发现高迁移率族蛋白-1在炎症小体激活中发挥重要作用[7]。Chen等[33]研究发现，热射病起始时肝脏库普弗细胞增加，其分泌的TNF-α、IL-1β、IL-6等也增多。库普弗细胞是肝脏的常驻巨噬细胞，可能是炎症细胞因子的主要来源。血必净具有抑制库普弗细胞分泌细胞因子的能力，从而缓解热射病引起的全身性炎症反应综合征和大鼠肝损伤[33]。Chen等[34]研究发现，趋化因子巨噬细胞炎症蛋白-1α可增加库普弗细胞的炎症反应和炎性因子的分泌，且c-Jun 氨基端激酶是激活肝脏炎症的起始信号。Tsai等[29]研究发现，热射病大鼠肝脏中蛋白激酶的水平显著降低，腺苷一磷酸激活的蛋白激酶具有抗热射病作用。

2.4 热射病致肺损伤 急性肺损伤在热射病中的发生率较高[35]。Xu等[36]研究认为，血管通透性增高导致的急性肺损伤和呼吸窘迫综合征是热射病的中心环节。张波等[37]的研究提示，沙漠干热环境导致的热射病可造成大鼠肺损伤，且随着热射病程度的加重而加重，提示沙漠干热环境下热射病的治疗应注意加强对肺损伤的预防和保护。热射病大鼠肺损伤的病理表现为间质血管扩张充血，随着暴露时间的延长，充血程度加重，肺泡腔出血以及肺泡上皮细胞脱落，最终导致肺泡结构紊乱，肺组织损伤[38]。Chang等[39]研究发现，在热暴露前24 h大鼠静脉注射HSP70抗体，能诱导HSP70的过度表达，明显减弱热应激引起的急性肺水肿、炎症以及缺血性和氧化性肺损伤。周耿标等[40]研究发现，乌司他丁可减轻热射病引起的急性肺损伤时的肺水肿和炎性渗出。Tong等[41]的前瞻性动物实验发现，肠系膜淋巴管结扎显著改善了热射病大鼠的急性肺损伤，改善了肺功能指标，包括动脉血氧分压、pH、动脉血二氧化碳分压、乳酸，降低了TNF-α，IL-1β、IL-6的水平以及肺过氧化物酶活性，改善了肺通透性，抑制了肺血管内皮血管性血友病因子的表达。肠系膜淋巴管结扎可能在热射病大鼠病程中发挥肺损伤保护的作用。这些保护因素为热射病肺损伤的防治提供了思路。

2.5 热射病致肠损伤 肠是人体重要的消化器官，肠损伤也是热射病常见的并发症之一。Novosad等[42]研究发现，严重缺氧或高热时，大鼠空肠和回肠的通透性升高，小肠近端区域对急性应激诱导的损伤敏感性增加，十二指肠损伤可能是肠道屏障破裂引起急性炎症反应导致的。Yi等[43]研究发现，热应激通过细胞内活性氧物质的积聚、溶酶体-线粒体凋亡途径的激活以及组织蛋白酶B的释放，导致小肠组织和上皮细胞凋亡。热应激首先破坏肠黏膜屏障，导致各种细菌对肠的损伤程度加重。Tang等[44]研究发现，热应激会增加内毒素的水平，而热应激和内毒素均会导致肠上皮细胞损伤，并诱发细胞凋亡。Xiao等[45]研究发现，热射病使大鼠肠渗透性和血浆内毒素水平升高。Wang等[46]研究发现，水通道蛋白的表达可调节肠渗透性，造成空肠损伤。Phillips等[47]研究表明，IL-6早期内源性表达对器官损伤和炎症发展有保护作用。二十碳五烯酸显著降低了肠渗透性和血浆内毒素水平，有效减轻了热量引起的肠功能障碍[45]。Zhang等[48]研究发现，热应激下，肠道脂肪酸结合蛋白和过敏相关二胺氧化酶升高。两者的水平可反映热射病患者肠黏膜屏障功能的改善。因此，早期检测、积极预防可有效减轻肠损伤。

2.6 热射病致肾损伤 尽管经过大量动物研究和临床研究，长期高热损伤的细胞内机制仍不清楚，特别是在肾脏中。King等[49]研究发现，热射病大鼠血浆肌酸激酶的水平显著升高，横纹肌溶解，从而使血液肌红蛋白的含量增加[50]。大量蛋白通过肾小球会增加肾小球的负担，并造成阻塞。多器官损伤导致血液各种炎性因子及大量内毒素释放，造成低电解质[51]，导致肾小管、集合管损伤，进一步造成急性肾损伤[52]。光镜下可见热射病大鼠肾小管组织水肿及坏死，24 h白细胞浸润最多，TNF-α和IL-6水平升高[53]。Ganesan等[54]研究发现，在热应激24 h和72 h后，大鼠血浆内毒素和TNF-α水平升高，热应激通过核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)激活炎症反应[55]。肇寅辉等[56]发现，热射病大鼠肾组织中IL-1β、IL-6、TNF-α以及NF-κB p65的表达增加。同时发现，姜黄素可能通过抑制NF-κB的表达，降低肾脏细胞的炎性水平，从而减轻热射病大鼠的肾损伤[56]。

3 小 结

热射病可造成不同器官不同程度的损伤，且预后差，死亡率高。直接损伤以及应激条件下的炎性因子、免疫因子等是热射病致多器官损伤的主要原因。热射病造成大脑及神经系统、心血管系统损伤的预后最差，这可能与神经、心肌细胞不可再生有关。此外，不同器官对热应激的敏感程度不同，机体采取的自我保护措施对每一个器官的保护效果也不一样。目前对于热射病的发病机制及器官损伤的防治方法还未完全明了，了解热射病对各器官的损伤特征，有助于早期热射病的诊断，早期诊断并采取降温措施，同时行液体复苏和电解质替代治疗，将明显改善热射病的预后。