王静静综述，季国忠，崔伯塔审校

0 引 言

人体肠道中定植着大量复杂微生物群落，古细菌和细菌是其主要组成部分，这些细菌调控黏膜免疫系统构成了一个复杂的功能模式和免疫体系来维持肠道菌群与宿主协同作用［1-2］。人类微生物群通过与宿主共生而起作用并提供营养并参与异生和药物代谢。这样，影响菌群的分子和化合物可以修改微生物群性质，从而产生有利或不利的健康影响［3-4］。目前越来越多研究发现肠道微生态失衡与一些疾病的发生、发病密切相关。现有文献报道肠道菌群紊乱与结肠癌［5］、非炎症性肠病、炎症性肠病、肥胖、糖尿病、自闭症及哮喘等疾病密切相关［6-10］。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii，F.prausnitzii）是健康个体肠道常见的厌氧共生菌之一，越来越多研究表明其与多种肠道疾病有着密切的联系。本文就目前F.prausnitzii在肠道疾病中的研究进展作一综述。

1 F.prausnitzii

F.prausnitzii属厚壁菌门柔嫩梭菌属，革兰阴性菌，为严格厌氧菌，是一种分布范围很广的细菌，在部分啮齿类动物和哺乳动物肠道中含量较高，在健康人类肠道中含量更为丰富，约占粪便中微生物5%，某些人群中可高达15%。最初，F.prausnitzii被归类为Fusobacterium属，但研究发现F.prausnitzii的16S rRNA基因序列与Fusobacterium属其他细菌的序列相似度小于77%，同源性较低，因此，2002年Ducan等［11］提议将其列为一个新种，将这种形态呈杆状，无芽胞和非运动性革兰阴性细菌名为Faecalibacterium prausnitzii，目前F.prausnitzii是 Faecalibacterium属中唯一的菌种。在肠道微生物分子生态研究中，研究者根据F.prausnitzii的16S rRNA基因序列把它划分为Clostridium cluster IV成员，是该类群中的优势菌种，约占类群64%。F.prausnitzii作为健康人肠道共生菌一个重要组成部分对人类健康发挥重要的作用［12］。在过去几年里，研究者们通过实验发现F.prausnitzii在健康人群和肠道疾病患者之间分布存在较大差异，并且通过实验验证F.prausnitzii及其上清对肠道黏膜保护及维护肠道菌群稳定起到了重要作用［13-14］。甚至，有人提出可通过对粪便中F.prausnitzii菌群数量的快速检测来发现肠道早期病变，将F.prausnitzii作为肠道疾病诊断和预后的生物标志物，从而达到提前预防、早期治疗的目的。

2 普拉梭菌与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）

IBD是一种病因及发病机制尚未明确的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD）。IBD 发病率存在着明显的地域、种族差异，部分地区存在性别差异。随着生活方式的西化和诊断技术的不断提升，近年来我国溃疡性结肠炎的发病率也在不断增加［15］。研究发现，IBD的发生发展与遗传、免疫、环境、肠道菌群等因素密切相关，各因素之间交互作用导致IBD一系列病理变化和临床表现［16］。F.prausnitzii是肠道含量丰富的益生菌，Frank等［17］、Sokol等［6］、Jia等［18］通过实验研究发现相较于健康人，IBD患者粪便中F.prausnitzii数量下降，且Sokol等［6］发现，普拉梭菌减少与IBD患者病变程度呈正相关。

2.1 普拉梭菌与肠道黏膜屏障

2.1.1 普拉梭菌可上调TJ蛋白表达降低肠道黏膜的通透性肠黏膜屏障构成了宿主防御的第一道防线，并且对维持黏膜稳态至关重要。研究表明，IBD患者存在肠道黏膜通透性增加的病理改变。Carlsson等［19］和Martin等［20］则均发现F.prausnitzii能够改善IBD小鼠肠道通透性，减轻肠道水肿，从而增强肠黏膜屏障功能。环绕黏膜上皮细胞顶侧的TJ蛋白是维持肠上皮屏障功能的重要结构基础，是决定肠上皮细胞间通透性的重要因素［21］，Laval等［22］的实验表明，F.prausnitzii具有上调TJ蛋白表达从而促进肠黏膜屏障修复的作用。

2.1.2 普拉梭菌可以构建上皮厌氧屏障保护肠黏膜研究报道，Ulluwishewa等［23］人利用活的F.prausnitzii成功构建了一种顶端厌氧模型，并在与Caco-2细胞共培养的过程中发现该顶端厌氧模型能够保护Caco-2细胞的正常生长，因此Ulluwishewa研究团队认为活普拉梭菌顶端厌氧模型可能存在肠黏膜保护作用。Maier等［24］在Ulluwishewa的研究基础上发现F.prausnitzii这种保护肠黏膜的作用与肠上皮中Toll样受体2（toll-like receptor2，TLR2）和TLR2/6活化有关，并且Eva Maier猜测可能是由于F.prausnitzii的某种代谢物激活了肠上皮中TLR2和TLR2/6，维持了肠上皮细胞免疫与耐受的稳态。

2.2 普拉梭菌可以产丁酸减轻肠道炎症哺乳动物大肠中厌氧微生物可发酵纤维素产生大量的短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），包括乙酸、丙酸和丁酸等。这些SCFA能够为结肠提供能量，其中丁酸是肠黏膜细胞的主要能量来源［25］。产丁酸菌主要存在于盲肠和结肠，主要属梭菌属、真杆菌属和梭杆菌属。F.prausnitzii是肠道中主要产丁酸的益生菌［19］。人肠道细胞体外研究表明，丁酸可促进肠黏膜修复及其功能恢复，调控氧化应激反应并且能抑制炎症细胞因子形成，从而起到抗炎症作用［26］。革兰阴性菌的脂多糖可诱导人单核细胞分泌白细胞介素1（interleukin，IL-1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）等促炎因子，Cox等［27］则发现丁酸可以通过与G蛋白耦联受体43（G-protein coupled receptor，GPR43）结合，抑制脂多糖这一功能，且丁酸浓度越高，其对炎症因子抑制作用越强，从而起到抗炎作用。也有研究证明［28］，丁酸可抑制NF-kB信号通路，使IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子表达下降，抑制肠道炎症。而且丁酸作为F.prausnitzii重要产物之一，也是F.prausnitzii上清抗炎的主要成分。张敏等［29］、Zhou等［30］通过实验发现，F.prausnitzii产生并分泌在上清中的丁酸盐不仅能够维持Th17/Treg平衡，而且能够通过抑制人组蛋白去乙酰化酶1（Histone deacetylase 1，HDAC1）来促进叉头样转录因子P3（Forkhead Box P3 ，Foxp3）表达和阻断下游的IL-6/STAT3/IL-17途径，减轻肠道炎症反应，同时研究者们发现F.prausnitzii及其产物能够通过抑制NLPR3炎症小体的功能来减轻结肠炎大鼠结肠炎症程度，其中机制可能与降低IL-18水平有关。Miquel等［31］研究认为水杨酸作为F.prausnitzii代谢产物之一能够抑制IL-8细胞因子释放，发挥与F.prausnitzii上清和丁酸盐相似的抗炎作用。Quévrain等［32］及Breyner等［33］最近在F.prausnitzii的上清中分离出一种相对分子质量为15 000大小的小分子蛋白，将其命名为蛋白微生物抗炎分子（microbial antiinflammatory molecule，MAM），这种分离出来的抗炎分子能够抑制肠上皮细胞中NF-kB通路，并可减轻由二硝基苯磺酸诱导的小鼠肠道炎症反应。上述的研究成果为炎症性肠病的临床治疗提供了新的方法和思路。

2.3 其他机制肠道菌群平衡对正常肠道内环境稳定起重要作用，F.prausnitzii作为肠道内重要共生菌之一，具有竞争性抑制致病菌及减少致病菌定植作用。Hill等［34］通过实验观察到 F.prausnitzii与其他益生菌可与病原微生物竞争营养物质以及竞争与肠道上皮结合位点，从而抑制病原微生物等的生存及其在肠道上皮定植，但其机制并未完全阐述清楚。

3 普拉梭菌与结直肠癌

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，在胃肠道肿瘤疾病中排名第2位［35］，截止2014年结直肠癌发病率居我国恶性肿瘤第3位，病死率位居全国恶性肿瘤的第4位［36］。随着人们生活方式、饮食习惯的改变及其他危险因素增加，结直肠癌发病率呈上升趋势。

Lopez-Siles等［37］通过实验发现，较于健康人群而言，结直肠癌患者肠道黏膜及粪便中F.prausnitzii含量明显减少。在正常肠组织中，丁酸诱导肠上皮细胞增殖，但在结直肠癌组织中，丁酸盐可通过使组蛋白超乙酰化来抑制肿瘤生长和诱导细胞凋亡［38］。但目前F.prausnitzii与结直肠癌关系机制研究尚缺乏，有待于进一步研究证明。

4 普拉梭菌与功能性肠病

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disease，FGIDs）是一组功能性胃肠道疾病，是生理、精神心理和社会因素相互作用而产生的消化系统疾病。肠易激综合症（irritable bowel syndrome，IBS）是功能性肠病中常见类型，是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病，目前临床缺乏有效的治疗措施［39］。有文献报道，菌群失调与IBS发生存在密切联系［40］，Liu等［41］综合分析了13篇文献中360名IBS患者及268名健康对照者的菌群，发现IBS患者较健康对照着者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌及F.prausnitzii量明显减少，特别是在以腹泻为主的IBS中。且研究发现低级别肠道炎症反应参与了IBS病理生理过程，Miquel等［42］通过实验发现，F.prausnitzii通过增加IBS患者肠上皮细胞中水闸蛋白-2（claudin-2）的表达强化肠上皮屏障，抑制了IBS患者肠道微炎症，为IBS临床治疗提供了新的思路。

5 普拉梭菌与其他肠道疾病

F.prausnitzii在慢性自发性腹泻、乳糜泄、急性阑尾炎、肠道神经内分泌肿瘤的患者肠道或粪便中含量较健康人群均有明显下降［43-44］，但其具体的机制暂不明确，仍需要进一步探索研究。

6 结 语

炎症性肠病的传统治疗方法包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、抗生素及免疫制剂等，但存在着价格高、安全性低、疗效差、无根治作用、病情易反复等缺陷，因此，迫切需要探索出相较于传统治疗更加安全有效的疗法。肠道微生态作为人体的一个复杂系统，其稳定维系着人体对部分营养物质的正常消化吸收、机体免疫反应等功能。近年来，随着微生态学、遗传学及免疫学研究的不断进展，微生物制剂—益生菌作用于炎症性肠病的临床疗效逐渐被发掘，有望成为炎症性肠病临床治疗的一大突破口。F.prausnitzii作为肠道第二大益生菌，现有研究结果表明F.prausnitzii在健康人群和肠道疾病患者中分布存在明显差异，且F.prausnitzii可通过上调TJ蛋白、产生SCFA等来抑制肠道炎症，维护肠黏膜的稳定，为肠道疾病的诊断和预后提供了新的方法和思路，也为肠道疾病的治疗带来了新的希望。目前有关F.prausnitzii的机制研究大多集中在F.prausnitzii与其上清抗炎机制的研究，在结直肠癌等其他肠道疾病中机制研究较为欠缺，仍需要进一步探索。